Даратумумаб плюс ибрутиниб у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема

Критерии включения:

• Субъекты должны иметь диагноз WM и соответствовать требованиям для активной терапии, как это определено 2-м международным семинаром по макроглобулинемии Вальденстрема.
• Возраст ≥18 лет

• Пациенты, ранее не получавшие ибрутиниб или ранее получавшие ибрутиниб, в настоящее время принимающие ибрутиниб с плато в ответе на заболевание, имеют право участвовать.

  1. Субъекты, ранее не получавшие лечения ибрутинибом, могут быть либо ранее не получавшими лечения, либо ранее получавшими лечение, но не получавшими лечения ибрутинибом, чтобы войти в когорту А.
  2. Субъекты, входящие в когорту B, должны иметь плато ответа на ибрутиниб, определяемое как ≥ 6 месяцев лечения ибрутинибом с 2 измерениями IgM с интервалом не менее 2 месяцев с изменением ≤ 15% по сравнению с предыдущим измерением. Субъекты с уровнем IgM <0,7 г/дл будут иметь право на участие, если их уровень IgM увеличится <0,15 г/дл в течение двух последующих измерений IgM, как определено выше.
• Субъекты должны иметь измеримое заболевание, определяемое уровнем IgM в сыворотке ≥0,5 г/дл.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0-2

• Гематологические значения должны находиться в следующих пределах:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мм3 независимо от поддержки фактора роста в течение 7 дней после включения в исследование, если цитопения вызвана поражением костного мозга.
  2. Тромбоциты ≥ 50 000/мм3 независимо от трансфузионной поддержки в течение 7 дней после включения в исследование. Миметики TPO не могут соответствовать критериям приемлемости.
  3. Гемоглобин ≥ 8 г/дл, независимо от трансфузионной поддержки в течение 7 дней после включения в исследование

• Биохимические значения в следующих пределах:

  д. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 x верхний предел нормы (ВГН)

  е. Общий билирубин ≤ 2 x ULN, если только повышение билирубина не связано с синдромом Жильбера или непеченочного происхождения

  ф. Клиренс креатинина (CLcr) > 25 мл/мин.

• Женщины детородного возраста и сексуально активные мужчины должны применять высокоэффективный метод контроля над рождаемостью во время и после исследования в соответствии с местными правилами, касающимися использования методов контроля над рождаемостью для субъектов, участвующих в клинических испытаниях. Мужчины должны согласиться не сдавать сперму во время и после исследования. Для женщин эти ограничения применяются в течение 1 месяца после последней дозы исследуемого препарата. Для мужчин эти ограничения применяются в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке (бета-хорионический гонадотропин человека (бета-ХГЧ) или в моче) при скрининге. Женщины, которые беременны или кормят грудью, не имеют права участвовать в этом исследовании.
• Субъекты должны иметь возможность подписать (или их юридически приемлемые представители должны подписать) информированное согласие, указывающее, что они понимают смысл исследования и могут участвовать во всех процедурах исследования.

Критерий исключения:

• У субъекта не зарегистрирован уровень IgM в течение 3 месяцев до начала лечения ибрутинибом.
• Субъект соответствует определению прогрессирования заболевания при приеме ибрутиниба. Особое внимание уделяется субъектам с уровнем IgM < 0,7 гдл. См. критерии включения для 2b.
• Субъекты из когорты B, у которых наблюдается постоянная негематологическая токсичность, связанная с ибрутинибом > 1 степени, будут исключены из исследования.
• Серьезная операция или рана, которая не полностью зажила в течение 4 недель после регистрации.
• Доказательства трансформации болезни на момент регистрации.
• Болезнь Вальденстрема, осложненная амилоидозом
• Известная лимфома центральной нервной системы.
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до рандомизации.
• Требуется антикоагулянтная терапия варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К (например, фенпрокумоном).
• Требуется длительное лечение сильными ингибиторами CYP3A. Субъекты, которым требовались сильные ингибиторы CYP3A, но которые завершили курс лечения, могут рассматриваться для включения в исследование после 14-дневного периода вымывания перед введением исследуемого препарата.
• Требуются сильные индукторы CYP3A. Субъекты, которым требовались сильные индукторы CYP3A, но которые завершили курс лечения, могут рассматриваться для включения в исследование после 14-дневного периода вымывания перед введением исследуемого препарата.
• У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких или реактивным заболеванием дыхательных путей в анамнезе должны быть рассчитаны PFT с FEV1. Пациенты с ОФВ1 ≤ 50% от прогнозируемой нормы будут исключены.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 (умеренное) или класса 4 (тяжелое) согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после рандомизации.
• Серопозитивный на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Серопозитивный на гепатит В (определяется положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]). Субъекты с разрешившейся инфекцией (т. е. субъекты с отрицательным HBsAg, но положительным на антитела к ядерному антигену гепатита В [анти-HBc] и/или антитела к поверхностному антигену гепатита В [анти-HBs]) должны пройти скрининг с использованием полимеразной цепи в реальном времени. реакция (ПЦР) измерение уровней ДНК вируса гепатита В (HBV). Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены. ИСКЛЮЧЕНИЕ: Субъектам с серологическими данными, указывающими на вакцинацию против ВГВ (положительный результат на анти-HBs как единственный серологический маркер) И известным анамнезом предшествующей вакцинации против ВГВ, не требуется тестирование ДНК ВГВ с помощью ПЦР.
• Серопозитивный на гепатит С (за исключением случаев устойчивого вирусологического ответа [УВО], определяемого как авиремия по крайней мере через 12 недель после завершения противовирусной терапии).
• Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта, повлиять на всасывание или метаболизм ибрутиниба в капсулах или подвергнуть неоправданному риску результаты исследования.
• Активное злокачественное новообразование, не пролеченное с лечебной целью в течение 2 лет после включения в исследование. Немеланозный рак кожи и карцинома шейки матки in situ исключаются из этого критерия.