Daratumumab plus ibrutinib chez les patients atteints de macroglobulinémie de Waldenstrøm

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent avoir un diagnostic de MW et répondre aux exigences d'une thérapie active telles que définies par le 2e atelier international sur la macroglobulinémie de Waldenström
• Âge ≥18 ans

• Les patients naïfs d'ibrutinib ou précédemment traités actuellement sous ibrutinib avec un plateau dans la réponse de la maladie sont éligibles pour participer.

  1. Les sujets naïfs à l'ibrutinib peuvent être soit naïfs de traitement, soit déjà traités mais naïfs à l'ibrutinib pour entrer dans la cohorte A.
  2. Les sujets entrant dans la cohorte B doivent avoir une réponse plateau à l'ibrutinib définie comme ≥ 6 mois de traitement par ibrutinib avec 2 mesures d'IgM à au moins 2 mois d'intervalle avec ≤ 15 % de changement par rapport à la mesure précédente. Les sujets avec un niveau d'IgM < 0,7 g/dL seront éligibles si leur niveau d'IgM augmente < 0,15 g/dL au cours de deux mesures d'IgM ultérieures, comme défini ci-dessus.
• Les sujets doivent avoir une maladie mesurable définie par un taux d'IgM sérique ≥ 0,5 g/dL
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0-2

• Les valeurs hématologiques doivent se situer dans les limites suivantes :

  1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm3 indépendamment du soutien du facteur de croissance pendant les 7 jours suivant l'entrée dans l'étude si les cytopénies sont dues à une atteinte de la moelle.
  2. Plaquettes ≥ 50 000/mm3 indépendamment du soutien transfusionnel dans les 7 jours suivant l'entrée à l'étude. Les mimétiques TPO ne sont pas autorisés à répondre aux critères d'éligibilité.
  3. Hémoglobine ≥ 8 g/dL, indépendamment du soutien transfusionnel dans les 7 jours suivant l'entrée à l'étude

• Valeurs biochimiques dans les limites suivantes :

  ré. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 x limite supérieure de la normale (LSN)

  e. Bilirubine totale ≤ 2 x LSN sauf si l'élévation de la bilirubine est due au syndrome de Gilbert ou d'origine non hépatique

  F. Clairance de la créatinine (CLcr) > 25 ml/min

• Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs doivent pratiquer une méthode de contraception hautement efficace pendant et après l'étude, conformément aux réglementations locales concernant l'utilisation de méthodes de contraception pour les sujets participant aux essais cliniques. Les hommes doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant et après l'étude. Pour les femmes, ces restrictions s'appliquent pendant 1 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Pour les hommes, ces restrictions s'appliquent pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un sérum négatif (bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-hCG) ou test de grossesse bêta hCG urinaire lors du dépistage. Les femmes enceintes ou qui allaitent ne sont pas éligibles pour cette étude.
• Les sujets doivent être en mesure de signer (ou leurs représentants légalement acceptables doivent signer) un consentement éclairé indiquant qu'ils comprennent le rationnel de l'étude et peuvent participer à toutes les procédures de l'étude.

Critère d'exclusion:

• Le sujet n'a pas de niveau d'IgM enregistré enregistré dans les 3 mois précédant l'initiation de l'ibrutinib.
• Sujet répondant à la définition de la progression de la maladie sous ibrutinib. Les sujets avec des niveaux d'IgM < 0,7 gdL reçoivent une attention particulière. Veuillez consulter les critères d'inclusion pour 2b.
• Les sujets de la cohorte B présentant des toxicités non hématologiques continues attribuables à l'ibrutinib > Grade 1 seront exclus de l'étude.
• Chirurgie majeure ou plaie qui n'a pas complètement cicatrisé dans les 4 semaines suivant l'inscription.
• Preuve de transformation de la maladie au moment de l'inscription.
• Maladie de Waldenström compliquée d'amylose
• Lymphome connu du système nerveux central.
• Antécédents d'AVC ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant la randomisation.
• Nécessite une anticoagulation avec de la warfarine ou des antagonistes de la vitamine K équivalents (p. ex., phenprocoumone).
• Nécessite un traitement chronique avec de puissants inhibiteurs du CYP3A. Les sujets qui nécessitaient des inhibiteurs puissants du CYP3A mais qui ont terminé un traitement peuvent être considérés pour l'inscription après une période de sevrage de 14 jours avant l'administration du médicament à l'étude.
• Nécessite des inducteurs puissants du CYP3A. Les sujets qui nécessitaient des inducteurs puissants du CYP3A mais qui ont terminé un traitement peuvent être considérés pour l'inscription après une période de sevrage de 14 jours avant l'administration du médicament à l'étude.
• Les patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire obstructive chronique ou de maladie réactive des voies respiratoires doivent avoir des PFT avec FEV1 calculés. Les patients avec un VEMS ≤ 50 % de la normale prédite seront exclus.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle que des arythmies non contrôlées ou symptomatiques, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 (modérée) ou de classe 4 (sévère) telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association.
• Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant la randomisation.
• Séropositif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Séropositif pour l'hépatite B (défini par un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]). Les sujets avec une infection résolue (c'est-à-dire les sujets qui sont négatifs pour l'AgHBs mais positifs pour les anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B [anti-HBc] et/ou les anticorps contre l'antigène de surface de l'hépatite B [anti-HBs]) doivent être dépistés à l'aide de la chaîne de polymérase en temps réel réaction (PCR) mesure des taux d'ADN du virus de l'hépatite B (VHB). Ceux qui sont PCR positifs seront exclus. EXCEPTION : les sujets présentant des résultats sérologiques suggérant une vaccination contre le VHB (positivité anti-HBs comme seul marqueur sérologique) ET des antécédents connus de vaccination antérieure contre le VHB, n'ont pas besoin d'être testés pour l'ADN du VHB par PCR.
• Séropositif pour l'hépatite C (sauf dans le cadre d'une réponse virologique soutenue [RVS], définie comme une avirémie au moins 12 semaines après la fin du traitement antiviral).
• Toute maladie, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique mettant la vie en danger qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet, interférer avec l'absorption ou le métabolisme des gélules d'ibrutinib, ou mettre les résultats de l'étude à un risque indu.
• Malignité active non traitée avec une intention curative dans les 2 ans suivant l'entrée à l'étude. Les cancers cutanés non mélaniques et les carcinomes cervicaux in situ sont exclus de ce critère.