Daratumumab Plus Ibrutinib in pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrӧm

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono avere una diagnosi di WM e soddisfare i requisiti per la terapia attiva come definito dal 2° workshop internazionale sulla macroglobulinemia di Waldenstrom
• Età ≥18 anni

• Possono partecipare pazienti naïve o precedentemente trattati con ibrutinib attualmente in trattamento con ibrutinib con un plateau nella risposta alla malattia.

  1. I soggetti naïve a ibrutinib possono essere naïve al trattamento o trattati in precedenza, ma naïve a ibrutinib per entrare nella coorte A.
  2. I soggetti che entrano nella coorte B devono avere una risposta plateau su ibrutinib definita come ≥ 6 mesi di trattamento con ibrutinib con 2 misurazioni di IgM a distanza di almeno 2 mesi con una variazione ≤ 15% rispetto alla misurazione precedente. I soggetti con livello di IgM < 0,7 g/dL saranno idonei se il loro livello di IgM aumenta < 0,15 g/dL in due successive misurazioni di IgM come definito sopra.
• I soggetti devono avere una malattia misurabile definita da un livello sierico di IgM ≥0,5 g/dL
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0-2

• I valori ematologici devono rientrare nei seguenti limiti:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3 indipendente dal supporto del fattore di crescita per 7 giorni dall'ingresso nello studio se le citopenie sono dovute al coinvolgimento del midollo.
  2. Piastrine ≥ 50.000/mm3 indipendentemente dal supporto trasfusionale entro 7 giorni dall'ingresso nello studio. I mimetici TPO non possono soddisfare i criteri di ammissibilità.
  3. Emoglobina ≥ 8 g/dL, indipendente dal supporto trasfusionale entro 7 giorni dall'ingresso nello studio

• Valori biochimici entro i seguenti limiti:

  d. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x limite superiore della norma (ULN)

  e. Bilirubina totale ≤ 2 x ULN a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica

  f. Clearance della creatinina (CLcr) > 25 ml/min

• Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono praticare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace durante e dopo lo studio coerente con le normative locali relative all'uso di metodi di controllo delle nascite per i soggetti che partecipano a studi clinici. Gli uomini devono accettare di non donare lo sperma durante e dopo lo studio. Per le donne, queste restrizioni si applicano per 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Per i maschi, queste restrizioni si applicano per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Le donne in età fertile devono avere un siero negativo (beta-gonadotropina corionica umana (beta-hCG) o test di gravidanza beta hCG nelle urine allo Screening. Le donne in gravidanza o in allattamento non sono idonee per questo studio.
• I soggetti devono essere in grado di firmare (o i loro rappresentanti legalmente accettabili devono firmare) un consenso informato indicando che comprendono il razionale dello studio e possono partecipare a tutte le procedure di studio.

Criteri di esclusione:

• Il soggetto non ha un livello di IgM registrato registrato entro 3 mesi prima dell'inizio di ibrutinib.
• Soggetto che soddisfa la definizione di progressione della malattia durante il trattamento con ibrutinib. I soggetti con livelli di IgM < 0,7 gdL sono tenuti in particolare considerazione. Si vedano i criteri di inclusione per 2b.
• I soggetti nella coorte B che presentano tossicità non ematologiche in corso attribuibili a ibrutinib > Grado 1 saranno esclusi dall'ingresso nello studio.
• Intervento chirurgico importante o ferita che non è completamente guarita entro 4 settimane dall'arruolamento.
• Evidenza della trasformazione della malattia al momento dell'arruolamento.
• Waldenstrom è complicato dall'amiloidosi
• Linfoma noto del sistema nervoso centrale.
• Storia di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
• Richiede l'anticoagulazione con warfarin o equivalenti antagonisti della vitamina K (p. es., fenprocumone).
• Richiede un trattamento cronico con forti inibitori del CYP3A. I soggetti che hanno richiesto forti inibitori del CYP3A ma hanno completato un ciclo di trattamento possono essere presi in considerazione per l'arruolamento dopo un periodo di sospensione di 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
• Richiede potenti induttori del CYP3A. I soggetti che hanno richiesto forti induttori del CYP3A ma hanno completato un ciclo di trattamento possono essere presi in considerazione per l'arruolamento dopo un periodo di sospensione di 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
• I pazienti con storia di broncopneumopatia cronica ostruttiva o malattia reattiva delle vie aeree devono avere PFT con FEV1 calcolato. Saranno esclusi i pazienti con un FEV1 ≤ 50% del normale previsto.
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o classe 4 (grave) come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association.
• Vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla randomizzazione.
• Sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Sieropositivo per l'epatite B (definito da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]). I soggetti con infezione risolta (ovvero i soggetti che sono HBsAg negativi ma positivi per gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B [anti-HBc] e/o gli anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B [anti-HBs]) devono essere sottoposti a screening utilizzando la catena della polimerasi in tempo reale reazione (PCR) dei livelli di DNA del virus dell'epatite B (HBV). Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi. ECCEZIONE: i soggetti con risultati sierologici indicativi di vaccinazione contro l'HBV (positività anti-HBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione contro l'HBV, non devono essere testati per l'HBV DNA mediante PCR.
• Sieropositivo per epatite C (eccetto nel contesto di una risposta virologica sostenuta [SVR], definita come aviremia almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale).
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule di ibrutinib o mettere a rischio indebito i risultati dello studio.
• Tumore maligno attivo non trattato con intento curativo entro 2 anni dall'ingresso nello studio. I tumori cutanei non melanotici e il carcinoma cervicale in situ sono esclusi da questo criterio.