Daratumumab plus ibrutinib bij patiënten met macroglobulinemie van Waldenström

Inclusiecriteria:

• Onderwerpen moeten een diagnose van WM hebben en voldoen aan de vereisten voor actieve therapie zoals gedefinieerd door de 2nd International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia
• Leeftijd ≥18 jaar

• Ibrutinib-naïeve of eerder behandelde patiënten die momenteel ibrutinib gebruiken en een plateau in ziekterespons hebben, komen in aanmerking voor deelname.

  1. Ibrutinib-naïeve proefpersonen kunnen behandelingsnaïef zijn of eerder behandeld maar ibrutinib-naïef om cohort A binnen te gaan.
  2. Proefpersonen die in cohort B komen, moeten een plateaurespons op ibrutinib hebben, gedefinieerd als ≥ 6 maanden behandeling met ibrutinib met 2 IgM-metingen met een tussenpoos van ten minste 2 maanden met een verandering van ≤ 15% ten opzichte van de vorige meting. Proefpersonen met een IgM-niveau < 0,7 g/dL komen in aanmerking als hun IgM-niveau stijgt met < 0,15 g/dL gedurende twee opeenvolgende IgM-metingen zoals hierboven gedefinieerd.
• Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd door een serum IgM-niveau ≥0,5g/dL
• Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus van 0-2

• Hematologische waarden moeten binnen de volgende limieten liggen:

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/mm3 onafhankelijk van groeifactorondersteuning gedurende 7 dagen na aanvang van het onderzoek als cytopenie het gevolg is van betrokkenheid van het beenmerg.
  2. Bloedplaatjes ≥ 50.000/mm3 onafhankelijk van transfusieondersteuning binnen 7 dagen na aanvang van het onderzoek. TPO-nabootsers mogen niet voldoen aan de geschiktheidscriteria.
  3. Hemoglobine ≥ 8 g/dl, onafhankelijk van transfusieondersteuning binnen 7 dagen na aanvang van het onderzoek

• Biochemische waarden binnen de volgende grenzen:

  d. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN)

  e. Totaal bilirubine ≤ 2 x ULN tenzij bilirubinestijging het gevolg is van het syndroom van Gilbert of van niet-hepatische oorsprong

  f. Creatinineklaring (CLcr) > 25 ml/min

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen die seksueel actief zijn, moeten tijdens en na het onderzoek een zeer effectieve methode van anticonceptie toepassen in overeenstemming met de lokale regelgeving met betrekking tot het gebruik van anticonceptiemethoden voor proefpersonen die deelnemen aan klinische onderzoeken. Mannen moeten ermee instemmen om tijdens en na het onderzoek geen sperma te doneren. Voor vrouwen gelden deze beperkingen gedurende 1 maand na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Voor mannen gelden deze beperkingen gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve serum- (bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta-hCG) of urine-bèta-hCG-zwangerschapstest hebben. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven komen niet in aanmerking voor dit onderzoek.
• Proefpersonen moeten een geïnformeerde toestemming kunnen ondertekenen (of hun wettelijk aanvaardbare vertegenwoordigers moeten deze ondertekenen) waarmee wordt aangegeven dat zij de grondgedachte van het onderzoek begrijpen en kunnen deelnemen aan alle onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria:

• De proefpersoon heeft geen geregistreerd IgM-niveau geregistreerd binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van ibrutinib.
• Onderwerp voldoet aan de definitie van ziekteprogressie tijdens ibrutinib. Proefpersonen met IgM-waarden < 0,7 gdL krijgen speciale aandacht. Zie inclusiecriteria bij 2b.
• Proefpersonen in cohort B die aanhoudende niet-hematologische toxiciteiten ervaren die kunnen worden toegeschreven aan ibrutinib > graad 1, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
• Grote operatie of een wond die niet volledig is genezen binnen 4 weken na inschrijving.
• Bewijs van ziektetransformatie op het moment van inschrijving.
• Waldenstrom wordt gecompliceerd door amyloïdose
• Bekend lymfoom van het centrale zenuwstelsel.
• Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
• Vereist antistolling met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten (bijv. Fenprocoumon).
• Vereist chronische behandeling met sterke CYP3A-remmers. Proefpersonen die sterke CYP3A-remmers nodig hadden maar een behandelingskuur voltooiden, kunnen in aanmerking komen voor deelname na een wash-outperiode van 14 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vereist sterke CYP3A-inductoren. Proefpersonen die sterke CYP3A-inductoren nodig hadden maar een behandelingskuur voltooiden, kunnen in aanmerking komen voor inschrijving na een wash-outperiode van 14 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van chronische obstructieve longziekte of reactieve luchtwegaandoening moeten PFT's hebben met berekende FEV1. Patiënten met een FEV1 ≤ 50% van de voorspelde normaalwaarde worden uitgesloten.
• Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of elke klasse 3 (matige) of klasse 4 (ernstige) hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification.
• Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na randomisatie.
• Seropositief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Seropositief voor hepatitis B (gedefinieerd door een positieve test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]). Proefpersonen met een verdwenen infectie (d.w.z. proefpersonen die HBsAg-negatief zijn maar positief voor antilichamen tegen hepatitis B-kernantigeen [anti-HBc] en/of antilichamen tegen hepatitis B-oppervlakte-antigeen [anti-HBs]) moeten worden gescreend met behulp van real-time polymeraseketen reactie (PCR) meting van hepatitis B-virus (HBV) DNA-niveaus. Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten. UITZONDERING: Proefpersonen met serologische bevindingen die wijzen op HBV-vaccinatie (anti-HBs-positiviteit als enige serologische marker) EN een bekende voorgeschiedenis van eerdere HBV-vaccinatie, hoeven niet door PCR op HBV-DNA te worden getest.
• Seropositief voor hepatitis C (behalve in de setting van een aanhoudende virologische respons [SVR], gedefinieerd als aviremie ten minste 12 weken na voltooiing van antivirale therapie).
• Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen, de absorptie of het metabolisme van ibrutinib-capsules kan verstoren of de onderzoeksresultaten in gevaar kan brengen.
• Actieve maligniteit die niet curatief is behandeld binnen 2 jaar na aanvang van de studie. Niet-melanotische huidkankers en baarmoederhalskanker in situ zijn uitgesloten van deze criteria.