Daratumumab Plus Ibrutinib hos patienter med Waldenstrӧms makroglobulinemi

Inklusionskriterier:

• Försökspersonerna måste ha diagnosen WM och uppfylla kraven för aktiv terapi enligt definitionen av den andra internationella workshopen om Waldenstroms makroglobulinemi
• Ålder ≥18 år

• Ibrutinib-naiva eller tidigare behandlade patienter som för närvarande behandlas med ibrutinib med en platå i sjukdomsrespons är berättigade att delta.

  1. Ibrutinib-naiva försökspersoner kan antingen vara behandlingsnaiva eller tidigare behandlade men ibrutinib-naiva för att komma in i kohort A.
  2. Försökspersoner som går in i kohort B måste ha ett platåsvar på ibrutinib definierat som ≥ 6 månaders ibrutinibbehandling med 2 IgM-mätningar med minst 2 månaders mellanrum med ≤ 15 % förändring från föregående mätning. Försökspersoner med IgM-nivå < 0,7 g/dL kommer att vara berättigade om deras IgM-nivå ökar med < 0,15 g/dL under två efterföljande IgM-mätningar enligt definitionen ovan.
• Försökspersoner måste ha en mätbar sjukdom definierad av en serum-IgM-nivå ≥0,5 g/dL
• Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus på 0-2

• Hematologiska värden måste ligga inom följande gränser:

  1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000/mm3 oberoende av tillväxtfaktorstöd under 7 dagar efter studiestart om cytopenier beror på märgsengagemang.
  2. Trombocyter ≥ 50 000/mm3 oberoende av transfusionsstöd inom 7 dagar efter att studien påbörjats. TPO-härmare får inte uppfylla behörighetskriterierna.
  3. Hemoglobin ≥ 8g/dL, oberoende av transfusionsstöd inom 7 dagar efter studiestart

• Biokemiska värden inom följande gränser:

  d. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 x övre normalgräns (ULN)

  e. Totalt bilirubin ≤ 2 x ULN om inte ökningen av bilirubin beror på Gilberts syndrom eller av icke-hepatiskt ursprung

  f. Kreatininclearance (CLcr) > 25 ml/min

• Kvinnor i fertil ålder och män som är sexuellt aktiva måste utöva en mycket effektiv metod för preventivmedel under och efter studien i överensstämmelse med lokala bestämmelser om användningen av preventivmetoder för försökspersoner som deltar i kliniska prövningar. Män måste gå med på att inte donera spermier under och efter studien. För kvinnor gäller dessa begränsningar i 1 månad efter den sista dosen av studieläkemedlet. För män gäller dessa begränsningar i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum (beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) eller urin beta hCG graviditetstest vid screening. Kvinnor som är gravida eller ammar är inte kvalificerade för denna studie.
• Försökspersoner måste kunna underteckna (eller deras juridiskt godtagbara representanter måste skriva under) ett informerat samtycke som anger att de förstår rationella studien och kan delta i alla studieprocedurer.

Exklusions kriterier:

• Försökspersonen har inte en registrerad IgM-nivå registrerad inom 3 månader före ibrutinibstart.
• Ämne som uppfyller definitionen av sjukdomsprogression under behandling med ibrutinib. Försökspersoner med IgM-nivåer < 0,7 gdL beaktas särskilt. Se inklusionskriterier för 2b.
• Försökspersoner i kohort B som upplever pågående icke-hematologiska toxiciteter som kan tillskrivas ibrutinib > grad 1 kommer att exkluderas från studietillträde.
• En större operation eller ett sår som inte har läkt helt inom 4 veckor efter inskrivningen.
• Bevis på sjukdomsomvandling vid tidpunkten för inskrivningen.
• Waldenström är komplicerad av amyloidos
• Känt lymfom i centrala nervsystemet.
• Anamnes på stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före randomisering.
• Kräver antikoagulering med warfarin eller motsvarande vitamin K-antagonister (t.ex. fenprokumon).
• Kräver kronisk behandling med starka CYP3A-hämmare. Försökspersoner som krävde starka CYP3A-hämmare men som fullföljt en behandlingskur kan övervägas för inskrivning efter en tvättperiod på 14 dagar före administrering av studieläkemedlet.
• Kräver starka CYP3A-inducerare. Försökspersoner som krävde starka CYP3A-inducerare men fullföljde en behandlingskur kan övervägas för inskrivning efter en tvättperiod på 14 dagar före administrering av studieläkemedlet.
• Patienter med anamnes på kronisk obstruktiv lungsjukdom eller reaktiv luftvägssjukdom måste ha PFT med FEV1 beräknad. Patienter med FEV1 ≤ 50 % av förväntad normal kommer att exkluderas.
• Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom såsom okontrollerade eller symtomatiska arytmier, kongestiv hjärtsvikt eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter screening, eller någon klass 3 (måttlig) eller klass 4 (svår) hjärtsjukdom enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification.
• Vaccinerad med levande, försvagade vacciner inom 4 veckor efter randomisering.
• Seropositiv för humant immunbristvirus (HIV).
• Seropositiv för hepatit B (definierad av ett positivt test för hepatit B-ytantigen [HBsAg]). Försökspersoner med löst infektion (d.v.s. försökspersoner som är HBsAg-negativa men positiva för antikroppar mot hepatit B-kärnantigen [anti-HBc] och/eller antikroppar mot hepatit B-ytantigen [anti-HBs]) måste screenas med hjälp av realtidspolymeraskedjan reaktion (PCR) mätning av hepatit B-virus (HBV) DNA-nivåer. De som är PCR-positiva kommer att exkluderas. UNDANTAG: Försökspersoner med serologiska fynd som tyder på HBV-vaccination (anti-HBs-positivitet som den enda serologiska markören) OCH en känd historia av tidigare HBV-vaccination behöver inte testas för HBV-DNA med PCR.
• Seropositivt för hepatit C (förutom vid ett ihållande virologiskt svar [SVR], definierat som aviremi minst 12 veckor efter avslutad antiviral behandling).
• Varje livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller dysfunktion i organsystemet som, enligt utredarens åsikt, skulle kunna äventyra patientens säkerhet, störa absorptionen eller metabolismen av ibrutinibkapslar eller sätta studieresultaten i onödig risk.
• Aktiv malignitet som inte behandlas med kurativ avsikt inom 2 år efter studiestart. Icke-melanotiska hudcancer och livmoderhalscancer in situ är undantagna från detta kriterium.