Daratumumab plus Ibrutinib bei Patienten mit Waldenström-Makroglobulinämie

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen eine MW-Diagnose haben und die Anforderungen für eine aktive Therapie erfüllen, wie sie vom 2. Internationalen Workshop zu Waldenströms Makroglobulinämie definiert wurden
• Alter ≥18 Jahre

• Ibrutinib-naive oder vorbehandelte Patienten, die derzeit mit Ibrutinib behandelt werden und ein Plateau des Ansprechens auf die Krankheit haben, sind zur Teilnahme berechtigt.

  1. Ibrutinib-naive Probanden können entweder behandlungsnaiv oder zuvor behandelt, aber Ibrutinib-naiv sein, um in Kohorte A aufgenommen zu werden.
  2. Patienten, die in Kohorte B aufgenommen werden, müssen eine Plateau-Reaktion auf Ibrutinib aufweisen, definiert als ≥ 6 Monate Ibrutinib-Behandlung mit 2 IgM-Messungen im Abstand von mindestens 2 Monaten mit einer Änderung von ≤ 15 % gegenüber der vorherigen Messung. Probanden mit einem IgM-Spiegel < 0,7 g/dl kommen in Frage, wenn ihr IgM-Spiegel über zwei aufeinanderfolgende IgM-Messungen wie oben definiert um < 0,15 g/dl ansteigt.
• Die Probanden müssen eine messbare Erkrankung haben, die durch einen Serum-IgM-Spiegel von ≥ 0,5 g/dl definiert ist
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0-2

• Hämatologische Werte müssen innerhalb der folgenden Grenzen liegen:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3 unabhängig von der Unterstützung durch Wachstumsfaktoren für 7 Tage vor Studieneintritt, wenn Zytopenien auf eine Beteiligung des Knochenmarks zurückzuführen sind.
  2. Thrombozyten ≥ 50.000/mm3 unabhängig von Transfusionsunterstützung innerhalb von 7 Tagen nach Studieneintritt. TPO-Mimetika dürfen die Eignungskriterien nicht erfüllen.
  3. Hämoglobin ≥ 8 g/dL, unabhängig von Transfusionsunterstützung innerhalb von 7 Tagen nach Studieneintritt

• Biochemische Werte innerhalb folgender Grenzen:

  d. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

  e. Gesamtbilirubin ≤ 2 x ULN, es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs

  f. Kreatinin-Clearance (CLcr) > 25 ml/min

• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die sexuell aktiv sind, müssen während und nach der Studie eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren, die den örtlichen Vorschriften zur Verwendung von Empfängnisverhütungsmethoden für an klinischen Studien teilnehmende Personen entspricht. Männer müssen zustimmen, während und nach der Studie kein Sperma zu spenden. Für Frauen gelten diese Einschränkungen 1 Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Für Männer gelten diese Einschränkungen für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum- (beta-humanes Choriongonadotropin (beta-hCG) oder Urin-beta-hCG-Schwangerschaftstest haben. Frauen, die schwanger sind oder stillen, sind für diese Studie nicht geeignet.
• Die Probanden müssen in der Lage sein (oder ihre rechtlich zulässigen Vertreter müssen unterschreiben), eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass sie den Grundgedanken der Studie verstehen und an allen Studienverfahren teilnehmen können.

Ausschlusskriterien:

• Der Proband hat keinen aufgezeichneten IgM-Spiegel, der innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Behandlung mit Ibrutinib aufgezeichnet wurde.
• Subjekt, das die Definition der Krankheitsprogression während der Behandlung mit Ibrutinib erfüllt. Personen mit IgM-Werten < 0,7 gdL werden besonders berücksichtigt. Siehe Einschlusskriterien für 2b.
• Patienten in Kohorte B, bei denen anhaltende nicht-hämatologische Toxizitäten auftreten, die auf Ibrutinib > Grad 1 zurückzuführen sind, werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.
• Größere Operation oder eine Wunde, die innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung nicht vollständig verheilt ist.
• Nachweis der Krankheitstransformation zum Zeitpunkt der Einschreibung.
• Waldenstrom ist durch Amyloidose kompliziert
• Bekanntes Lymphom des zentralen Nervensystems.
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung.
• Erfordert Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Phenprocoumon).
• Erfordert eine chronische Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren. Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren benötigten, aber einen Behandlungszyklus abgeschlossen haben, können nach einer Auswaschphase von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.
• Erfordert starke CYP3A-Induktoren. Patienten, die starke CYP3A-Induktoren benötigten, aber einen Behandlungszyklus abgeschlossen haben, können nach einer Auswaschphase von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.
• Bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder reaktiver Atemwegserkrankung in der Vorgeschichte müssen PFTs mit berechnetem FEV1 vorliegen. Patienten mit einem FEV1 ≤ 50 % des vorhergesagten Normalwerts werden ausgeschlossen.
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, dekompensierte Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 (mittelschwer) oder Klasse 4 (schwer) gemäß Definition der New York Heart Association Functional Classification.
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach Randomisierung.
• Seropositiv für Human Immunodeficiency Virus (HIV).
• Seropositiv für Hepatitis B (definiert durch einen positiven Test auf Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]). Personen mit abgeklungener Infektion (d. h. Personen, die HBsAg-negativ, aber positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-B-Kernantigen [Anti-HBc] und/oder Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [Anti-HBs] sind) müssen mit Echtzeit-Polymerase-Kette gescreent werden Reaktion (PCR) Messung der Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Spiegel. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. AUSNAHME: Personen mit serologischen Befunden, die auf eine HBV-Impfung hindeuten (Anti-HBs-Positivität als einziger serologischer Marker) UND einer bekannten Vorgeschichte einer früheren HBV-Impfung, müssen nicht auf HBV-DNA durch PCR getestet werden.
• Seropositiv für Hepatitis C (außer bei anhaltendem virologischem Ansprechen [SVR], definiert als Avirämie mindestens 12 Wochen nach Abschluss der antiviralen Therapie).
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand oder jede Organsystemfunktionsstörung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption oder den Metabolismus von Ibrutinib-Kapseln beeinträchtigen oder die Studienergebnisse übermäßig gefährden könnte.
• Aktive Malignität, die innerhalb von 2 Jahren nach Studieneintritt nicht mit kurativer Absicht behandelt wurde. Nichtmelanotischer Hautkrebs und Zervixkarzinom in situ sind von diesen Kriterien ausgeschlossen.