Daratumumab Plus Ibrutinib Waldenstrӧm makroglobulinémiában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Az alanyoknak WM-diagnózissal kell rendelkezniük, és meg kell felelniük az aktív terápia követelményeinek a Waldenstrom-féle makroglobulinémiával foglalkozó 2. nemzetközi műhelyben meghatározottak szerint.
• Életkor ≥18 év

• Az ibrutinib nem kezelt vagy korábban kezelt, jelenleg ibrutinibet szedő betegek, akiknél a betegségre adott válasz platója van, jogosultak a részvételre.

  1. A korábban ibrutinib-kezelésben nem részesült alanyok lehetnek még nem kezeltek, vagy korábban nem kezeltek, de az ibrutinibet még nem kaptak az A kohorszba.
  2. A B kohorszba belépő alanyoknál az ibrutinibre adott platóválasznak ≥ 6 hónapos ibrutinib-kezelésben kell lennie, 2 IgM méréssel, legalább 2 hónapos különbséggel, ≤ 15%-os eltéréssel az előző méréshez képest. Azok az alanyok, akiknek IgM szintje < 0,7 g/dl, akkor jogosultak arra, hogy az IgM szintjük < 0,15 g/dl értékkel emelkedik a fent meghatározott két egymást követő IgM mérés során.
• Az alanyoknak mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amelyet a szérum IgM szintje ≥0,5 g/dl.
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport teljesítménye 0-2

• A hematológiai értékeknek a következő határokon belül kell lenniük:

  1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1000/mm3, függetlenül a növekedési faktor támogatásától a vizsgálatba való belépés 7 napján, ha a citopéniát a csontvelő érintettsége okozza.
  2. A vérlemezkék száma ≥ 50 000/mm3, függetlenül a transzfúziós támogatástól a vizsgálatba lépést követő 7 napon belül. A TPO-utánzók nem felelhetnek meg a jogosultsági feltételeknek.
  3. Hemoglobin ≥ 8g/dl, a transzfúzió támogatásától függetlenül a vizsgálatba való belépéstől számított 7 napon belül

• Biokémiai értékek a következő határokon belül:

  d. Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ a normálérték felső határának 3-szorosa (ULN)

  e. Összes bilirubin ≤ 2 x ULN, kivéve, ha a bilirubin emelkedése Gilbert-szindróma vagy nem máj eredetű

  f. Kreatinin-clearance (CLcr) > 25 ml/perc

• A fogamzóképes nőknek és a szexuálisan aktív férfiaknak rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a vizsgálat alatt és azt követően, amely összhangban van a születésszabályozási módszerek alkalmazására vonatkozó helyi előírásokkal a klinikai vizsgálatokban résztvevő alanyok esetében. A férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy nem adnak spermát a vizsgálat alatt és után. Nők esetében ezek a korlátozások a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 1 hónapig érvényesek. Férfiak esetében ezek a korlátozások a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 3 hónapig érvényesek.
• A fogamzóképes nőknek negatív szérumot (béta-humán koriongonadotropin (béta-hCG) vagy vizelet béta-hCG terhességi tesztet kell mutatniuk a szűréskor. Terhes vagy szoptató nők nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.
• Az alanyoknak képesnek kell lenniük aláírni (vagy jogilag elfogadható képviselőiknek alá kell írniuk) egy tájékozott beleegyezést, amely jelzi, hogy megértik a vizsgálat ésszerűségét, és részt vehetnek minden vizsgálati eljárásban.

Kizárási kritériumok:

• Az alanynál az ibrutinib kezelés megkezdése előtti 3 hónapon belül nem regisztráltak IgM-szintet.
• Az alany megfelel a betegség progressziójának meghatározásának ibrutinib-kezelés alatt. Különös figyelmet kell fordítani azokra a személyekre, akiknek IgM szintje < 0,7 gdl. Lásd a 2b felvételi kritériumokat.
• A B kohorszba tartozó alanyok, akiknél az ibrutinib > 1. fokozata miatt folyamatos nem hematológiai toxicitást tapasztalnak, kizárásra kerülnek a vizsgálatból.
• Nagy műtét vagy olyan seb, amely a felvételt követő 4 héten belül nem gyógyult be teljesen.
• A betegség átalakulásának bizonyítéka a beiratkozáskor.
• Waldenstrom-kórt amiloidózis bonyolítja
• Ismert központi idegrendszeri limfóma.
• Az anamnézisben szereplő stroke vagy intracranialis vérzés a randomizálást megelőző 6 hónapon belül.
• Alvadásgátlást igényel warfarinnal vagy azzal egyenértékű K-vitamin antagonistákkal (pl. fenprokumon).
• Erős CYP3A-gátlókkal végzett krónikus kezelést igényel. Azok az alanyok, akiknek erős CYP3A-gátlókra volt szükségük, de elvégeztek egy kúrát, a vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 14 napos kiürülési időszak után mérlegelhetők a felvételük.
• Erős CYP3A induktorokat igényel. Azok az alanyok, akiknek erős CYP3A-induktorokra volt szükségük, de elvégeztek egy kezelési kúrát, a vizsgálati gyógyszer beadása előtt 14 napos kiürülési periódus után mérlegelhetők.
• Azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében krónikus obstruktív tüdőbetegség vagy reaktív légúti betegség szerepel, PFT-t kell végezni a FEV1 kiszámításával. Azok a betegek, akiknek FEV1 ≤ 50%-a a várt normális értéknek, kizárásra kerülnek.
• Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, például kontrollálatlan vagy tünetekkel járó szívritmuszavarok, pangásos szívelégtelenség vagy szívizominfarktus a szűrést követő 6 hónapon belül, vagy bármely 3. (közepes) vagy 4. osztályú (súlyos) szívbetegség a New York Heart Association funkcionális osztályozása szerint.
• Élő, legyengített vakcinákkal beoltva a randomizálást követő 4 héten belül.
• Szeropozitív a humán immundeficiencia vírusra (HIV).
• Szeropozitív a hepatitis B-re (a hepatitis B felületi antigén pozitív tesztje [HBsAg] határozza meg). A megoldódott fertőzésben szenvedő alanyokat (azaz HBsAg-negatív, de hepatitis B magantigén elleni antitestekre [anti-HBc] és/vagy hepatitis B felszíni antigén elleni antitestekre [anti-HBs] pozitív alanyokat valós idejű polimerázlánc segítségével kell szűrni. a hepatitis B vírus (HBV) DNS szintjének reakció (PCR) mérése. A PCR pozitívak kizárásra kerülnek. KIVÉTEL: Azoknál az alanyoknál, akiknél a szerológiai leletek HBV-oltásra utalnak (az egyetlen szerológiai marker az anti-HBs-pozitivitás), ÉS a kórelőzményükben ismertek HBV-oltás, nem szükséges PCR-rel HBV DNS-tesztet végezni.
• Szeropozitív hepatitis C-re (kivéve tartós virológiai válasz [SVR] esetén, amelyet avirémiaként határoznak meg legalább 12 héttel az antivirális terápia befejezése után).
• Bármilyen életveszélyes betegség, egészségügyi állapot vagy szervrendszeri diszfunkció, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti az alany biztonságát, megzavarhatja az ibrutinib kapszulák felszívódását vagy metabolizmusát, vagy indokolatlan kockázatnak teheti ki a vizsgálati eredményeket.
• Aktív rosszindulatú daganat, amelyet a vizsgálatba lépést követő 2 éven belül nem kezeltek gyógyító szándékkal. A nem melanotikus bőrrák és az in situ méhnyakrák nem tartoznak ebbe a kritériumba.