Daratumumab Plus Ibrutinib hos patienter med Waldenstrӧms makroglobulinæmi

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal have en diagnose af WM og opfylde kravene til aktiv terapi som defineret af 2nd International Workshop on Waldenstroms Macroglobulinemia
• Alder ≥18 år

• Ibrutinib-naive eller tidligere behandlede patienter, som i øjeblikket behandles med ibrutinib med et plateau i sygdomsrespons, er berettiget til at deltage.

  1. Ibrutinib-naive forsøgspersoner kan enten være behandlingsnaive eller tidligere behandlet, men ibrutinib-naive for at komme ind i kohorte A.
  2. Forsøgspersoner, der går ind i kohorte B, skal have et plateau-respons på ibrutinib defineret som ≥ 6 måneders ibrutinib-behandling med 2 IgM-målinger med mindst 2 måneders mellemrum med ≤ 15 % ændring fra den tidligere måling. Forsøgspersoner med IgM-niveau < 0,7 g/dL vil være kvalificerede, hvis deres IgM-niveau stiger < 0,15 g/dL over to efterfølgende IgM-målinger som defineret ovenfor.
• Forsøgspersoner skal have målbar sygdom defineret ved et serum IgM niveau ≥0,5g/dL
• Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus på 0-2

• Hæmatologiske værdier skal være inden for følgende grænser:

  1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/mm3 uafhængigt af vækstfaktorstøtte i 7 dage efter undersøgelsesstart, hvis cytopenier skyldes marvpåvirkning.
  2. Blodplader ≥ 50.000/mm3 uafhængig af transfusionsstøtte inden for 7 dage efter undersøgelsens start. TPO-mimetik har ikke tilladelse til at opfylde berettigelseskriterier.
  3. Hæmoglobin ≥ 8g/dL, uafhængig af transfusionsstøtte inden for 7 dage efter undersøgelsens start

• Biokemiske værdier inden for følgende grænser:

  d. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x øvre normalgrænse (ULN)

  e. Total bilirubin ≤ 2 x ULN, medmindre stigningen i bilirubin skyldes Gilberts syndrom eller af ikke-hepatisk oprindelse

  f. Kreatininclearance (CLcr) > 25 ml/min

• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd, der er seksuelt aktive, skal praktisere en yderst effektiv præventionsmetode under og efter undersøgelsen i overensstemmelse med lokale regler vedrørende brugen af ​​præventionsmetoder for forsøgspersoner, der deltager i kliniske forsøg. Mænd skal acceptere ikke at donere sæd under og efter undersøgelsen. For kvinder gælder disse begrænsninger i 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. For mænd gælder disse begrænsninger i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum (beta-humant choriongonadotropin (beta-hCG) eller urin beta hCG graviditetstest ved screening. Kvinder, der er gravide eller ammer, er ikke berettigede til denne undersøgelse.
• Forsøgspersoner skal kunne underskrive (eller deres juridisk acceptable repræsentanter skal underskrive) et informeret samtykke, der angiver, at de forstår rationaliteten i undersøgelsen og kan deltage i alle undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersonen har ikke et registreret IgM-niveau registreret inden for 3 måneder før påbegyndelse af ibrutinib.
• Emnet opfylder definitionen af ​​sygdomsprogression under behandling med ibrutinib. Forsøgspersoner med IgM-niveauer < 0,7 gdL tages særligt i betragtning. Se venligst inklusionskriterier for 2b.
• Forsøgspersoner i kohorte B, der oplever igangværende ikke-hæmatologisk toksicitet, som kan tilskrives ibrutinib > grad 1, vil blive udelukket fra studieoptagelse.
• Større operation eller et sår, der ikke er helt helet inden for 4 uger efter tilmelding.
• Bevis på sygdomstransformation på tidspunktet for indskrivning.
• Waldenstrom er kompliceret af amyloidose
• Kendt lymfom i centralnervesystemet.
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før randomisering.
• Kræver antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister (f.eks. phenprocoumon).
• Kræver kronisk behandling med stærke CYP3A-hæmmere. Forsøgspersoner, der krævede stærke CYP3A-hæmmere, men gennemførte et behandlingsforløb, kan overvejes til optagelse efter en udvaskningsperiode på 14 dage før administration af studielægemidlet.
• Kræver stærke CYP3A-inducere. Forsøgspersoner, der krævede stærke CYP3A-inducere, men gennemførte et behandlingsforløb, kan overvejes til optagelse efter en udvaskningsperiode på 14 dage før administration af studielægemidlet.
• Patienter med en historie med kronisk obstruktiv lungesygdom eller reaktiv luftvejssygdom skal have PFT'er med FEV1 beregnet. Patienter med en FEV1 ≤ 50 % af forventet normal vil blive ekskluderet.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening, eller enhver klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification.
• Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter randomisering.
• Seropositiv for human immundefektvirus (HIV).
• Seropositiv for hepatitis B (defineret ved en positiv test for hepatitis B overfladeantigen [HBsAg]). Forsøgspersoner med løst infektion (dvs. forsøgspersoner, der er HBsAg-negative, men positive for antistoffer mod hepatitis B-kerneantigen [anti-HBc] og/eller antistoffer mod hepatitis B-overfladeantigen [anti-HBs]) skal screenes ved hjælp af polymerasekæde i realtid reaktion (PCR) måling af hepatitis B virus (HBV) DNA niveauer. De, der er PCR-positive, vil blive udelukket. UNDTAGELSE: Forsøgspersoner med serologiske fund, der tyder på HBV-vaccination (anti-HBs-positivitet som den eneste serologiske markør) OG en kendt historie med tidligere HBV-vaccination, behøver ikke at blive testet for HBV-DNA ved PCR.
• Seropositiv for hepatitis C (undtagen i forbindelse med et vedvarende virologisk respons [SVR], defineret som aviræmi mindst 12 uger efter afslutning af antiviral behandling).
• Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed, forstyrre absorptionen eller metabolismen af ​​ibrutinib-kapsler eller sætte undersøgelsesresultaterne i unødig risiko.
• Aktiv malignitet ikke behandlet med kurativ hensigt inden for 2 år efter studiestart. Ikke-melanotiske hudkræftformer og cervikal carcinom in situ er udelukket fra dette kriterium.