Daratumumabe mais Ibrutinibe em pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrӧm

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem ter um diagnóstico de MW e atender aos requisitos para terapia ativa, conforme definido pelo 2º Workshop Internacional sobre Macroglobulinemia de Waldenstrom
• Idade ≥18 anos de idade

• Pacientes virgens de ibrutinibe ou previamente tratados atualmente em ibrutinibe com um platô na resposta à doença são elegíveis para participar.

  1. Indivíduos virgens de ibrutinibe podem ser virgens de tratamento ou tratados anteriormente, mas virgens de ibrutinibe para entrar na coorte A.
  2. Os indivíduos que entram na coorte B devem ter uma resposta de platô ao ibrutinibe definida como ≥ 6 meses de tratamento com ibrutinibe com 2 medições de IgM com pelo menos 2 meses de intervalo com ≤ 15% de alteração em relação à medição anterior. Indivíduos com nível de IgM < 0,7 g/dL serão elegíveis se seu nível de IgM aumentar < 0,15 g/dL em duas medições subsequentes de IgM, conforme definido acima.
• Os indivíduos devem ter doença mensurável definida por um nível sérico de IgM ≥0,5g/dL
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0-2

• Os valores hematológicos devem estar dentro dos seguintes limites:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/mm3 independente do suporte do fator de crescimento por 7 dias de entrada no estudo se as citopenias forem devidas ao envolvimento da medula.
  2. Plaquetas ≥ 50.000/mm3 independente do suporte transfusional dentro de 7 dias após a entrada no estudo. Os miméticos de TPO não podem atender aos critérios de elegibilidade.
  3. Hemoglobina ≥ 8g/dL, independente do suporte transfusional dentro de 7 dias após a entrada no estudo

• Valores bioquímicos dentro dos seguintes limites:

  d. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 x limite superior do normal (LSN)

  e. Bilirrubina total ≤ 2 x LSN, a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática

  f. Depuração de creatinina (CLcr) > 25 ml/min

• As mulheres com potencial para engravidar e os homens sexualmente ativos devem praticar um método de controle de natalidade altamente eficaz durante e após o estudo, de acordo com os regulamentos locais relativos ao uso de métodos de controle de natalidade para indivíduos que participam de ensaios clínicos. Os homens devem concordar em não doar esperma durante e após o estudo. Para mulheres, essas restrições se aplicam por 1 mês após a última dose do medicamento do estudo. Para homens, essas restrições se aplicam por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter soro negativo (beta-gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG) ou teste de gravidez beta-hCG na urina na triagem. Mulheres grávidas ou amamentando não são elegíveis para este estudo.
• Os participantes devem ser capazes de assinar (ou seus representantes legalmente aceitáveis ​​devem assinar) um consentimento informado indicando que eles entendem a lógica do estudo e podem participar de todos os procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

• O sujeito não tem um nível de IgM registrado registrado dentro de 3 meses antes do início do ibrutinibe.
• O sujeito atende à definição de progressão da doença durante o uso de ibrutinibe. Sujeitos com níveis de IgM < 0,7gdL recebem consideração especial. Consulte os critérios de inclusão para 2b.
• Indivíduos na coorte B apresentando toxicidades não hematológicas contínuas atribuíveis a ibrutinibe > Grau 1 serão excluídos da entrada no estudo.
• Cirurgia de grande porte ou uma ferida que não cicatrizou totalmente dentro de 4 semanas após a inscrição.
• Evidência de transformação da doença no momento da inscrição.
• Waldenstrom complicado por amiloidose
• Linfoma conhecido do sistema nervoso central.
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à randomização.
• Requer anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K (por exemplo, femprocumona).
• Requer tratamento crônico com fortes inibidores de CYP3A. Indivíduos que necessitaram de fortes inibidores de CYP3A, mas completaram um curso de tratamento, podem ser considerados para inclusão após um período de washout de 14 dias antes da administração do medicamento do estudo.
• Requer fortes indutores de CYP3A. Indivíduos que necessitaram de indutores fortes de CYP3A, mas completaram um curso de tratamento, podem ser considerados para inscrição após um período de washout de 14 dias antes da administração do medicamento do estudo.
• Pacientes com história de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica ou Doença Reativa das Vias Aéreas devem ter PFTs com VEF1 calculado. Pacientes com VEF1 ≤ 50% do normal previsto serão excluídos.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca de Classe 3 (moderada) ou Classe 4 (grave), conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association.
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a randomização.
• Soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Soropositivo para hepatite B (definido por um teste positivo para o antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]). Indivíduos com infecção resolvida (ou seja, indivíduos que são HBsAg negativos, mas positivos para anticorpos para o antígeno central da hepatite B [anti-HBc] e/ou anticorpos para o antígeno de superfície da hepatite B [anti-HBs]) devem ser rastreados usando cadeia de polimerase em tempo real medição da reação (PCR) dos níveis de DNA do vírus da hepatite B (HBV). Aqueles que são PCR positivos serão excluídos. EXCEÇÃO: Indivíduos com achados sorológicos sugestivos de vacinação contra o VHB (positividade anti-HBs como único marcador sorológico) E uma história conhecida de vacinação anterior contra o VHB não precisam ser testados para DNA do VHB por PCR.
• Soropositivo para hepatite C (exceto no cenário de resposta virológica sustentada [SVR], definida como aviremia pelo menos 12 semanas após o término da terapia antiviral).
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito, interferir na absorção ou metabolismo das cápsulas de ibrutinibe ou colocar os resultados do estudo em risco indevido.
• Malignidade ativa não tratada com intenção curativa dentro de 2 anos da entrada no estudo. Os cânceres de pele não melanóticos e o carcinoma cervical in situ estão excluídos deste critério.