Daratumumab plus Ibrutinib u pacientů s Waldenstrӧmovou makroglobulinémií

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí mít diagnózu WM a splňovat požadavky na aktivní terapii, jak jsou definovány 2. mezinárodním workshopem o Waldenstromově makroglobulinémii
• Věk ≥18 let

• K účasti jsou způsobilí pacienti dosud neléčení nebo dříve léčení ibrutinibem, kteří v současné době užívají ibrutinib s plató v odpovědi na onemocnění.

  1. Subjekty dosud neléčené ibrutinibem mohou být buď neléčené, nebo dříve léčené, ale ibrutinibem dosud neléčené, aby vstoupily do kohorty A.
  2. Subjekty vstupující do kohorty B musí mít odpověď plató na ibrutinib definovanou jako ≥ 6 měsíců léčby ibrutinibem se 2 měřeními IgM s odstupem alespoň 2 měsíců s ≤ 15% změnou oproti předchozímu měření. Subjekty s hladinou IgM < 0,7 g/dl budou způsobilé, pokud se jejich hladina IgM zvýší < 0,15 g/dl během dvou následujících měření IgM, jak je definováno výše.
• Subjekty musí mít měřitelné onemocnění definované hladinou IgM v séru ≥ 0,5 g/dl
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0-2

• Hematologické hodnoty musí být v následujících mezích:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm3 nezávisle na podpoře růstovým faktorem po dobu 7 dnů od vstupu do studie, pokud jsou cytopenie způsobeny postižením kostní dřeně.
  2. Krevní destičky ≥ 50 000/mm3 nezávisle na transfuzní podpoře do 7 dnů od vstupu do studie. TPO mimetika nesmějí splňovat kritéria způsobilosti.
  3. Hemoglobin ≥ 8 g/dl, nezávisle na transfuzní podpoře do 7 dnů od vstupu do studie

• Biochemické hodnoty v rámci následujících limitů:

  d. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x horní hranice normy (ULN)

  E. Celkový bilirubin ≤ 2 x ULN, pokud vzestup bilirubinu není způsoben Gilbertovým syndromem nebo nehepatálního původu

  F. Clearance kreatininu (CLcr) > 25 ml/min

• Ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během studie a po ní praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce v souladu s místními předpisy týkajícími se používání metod kontroly porodnosti u subjektů účastnících se klinických studií. Muži musí souhlasit s tím, že během studie a po ní nebudou darovat sperma. Pro ženy platí tato omezení po dobu 1 měsíce po poslední dávce studovaného léku. Pro muže platí tato omezení po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní sérum (beta-lidský choriový gonadotropin (beta-hCG) nebo močový beta hCG těhotenský test. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé pro tuto studii.
• Subjekty musí být schopny podepsat (nebo jejich právně přijatelní zástupci musí podepsat) informovaný souhlas indikující, že rozumí zdůvodnění studie a mohou se účastnit všech postupů studie.

Kritéria vyloučení:

• Subjekt nemá zaznamenanou hladinu IgM zaznamenanou během 3 měsíců před zahájením léčby ibrutinibem.
• Subjekt splňující definici progrese onemocnění během léčby ibrutinibem. Zvláštní pozornost je věnována subjektům s hladinami IgM < 0,7 gdL. Viz kritéria pro zařazení pro 2b.
• Subjekty v kohortě B trpící pokračující nehematologickou toxicitou přisuzovanou ibrutinibu > 1. stupně budou ze vstupu do studie vyloučeny.
• Velký chirurgický zákrok nebo rána, která se plně nezhojila do 4 týdnů od zařazení.
• Důkaz o transformaci onemocnění v době zápisu.
• Waldenstrom je komplikovaný amyloidózou
• Známý lymfom centrálního nervového systému.
• Anamnéza cévní mozkové příhody nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před randomizací.
• Vyžaduje antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K (např. fenprokumonem).
• Vyžaduje chronickou léčbu silnými inhibitory CYP3A. Subjekty, které vyžadovaly silné inhibitory CYP3A, ale dokončily léčebný cyklus, lze zvážit pro zařazení po vymývacím období 14 dnů před podáním studovaného léku.
• Vyžaduje silné induktory CYP3A. Subjekty, které vyžadovaly silné induktory CYP3A, ale dokončily léčebný cyklus, lze zvážit pro zařazení po vymývací periodě 14 dnů před podáním studovaného léku.
• Pacienti s anamnézou chronické obstrukční plicní nemoci nebo reaktivního onemocnění dýchacích cest musí mít PFT s vypočtenou hodnotou FEV1. Pacienti s FEV1 ≤ 50 % předpokládané normy budou vyloučeni.
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké) podle definice funkční klasifikace New York Heart Association.
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů od randomizace.
• Séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Séropozitivní na hepatitidu B (definovaná pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]). Jedinci s vyřešenou infekcí (tj. jedinci, kteří jsou HBsAg negativní, ale pozitivní na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] a/nebo protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B [anti-HBs]) musí být vyšetřeni pomocí polymerázového řetězce v reálném čase reakce (PCR) měření hladin DNA viru hepatitidy B (HBV). Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni. VÝJIMKA: Jedinci se sérologickými nálezy naznačujícími očkování proti HBV (pozitivita anti-HBs jako jediný sérologický marker) A se známou anamnézou předchozího očkování proti HBV nemusí být testováni na HBV DNA pomocí PCR.
• Séropozitivní na hepatitidu C (s výjimkou setrvalé virologické odpovědi [SVR], definované jako avirémie alespoň 12 týdnů po dokončení antivirové terapie).
• Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus tobolek ibrutinibu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.
• Aktivní malignita neléčená s kurativním záměrem do 2 let od vstupu do studie. Nemelanotické rakoviny kůže a karcinom děložního čípku in situ jsou z tohoto kritéria vyloučeny.