Daratumumab más ibrutinib en pacientes con macroglobulinemia de Waldenström

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener un diagnóstico de WM y cumplir con los requisitos para la terapia activa según lo definido por el 2º Taller Internacional sobre Macroglobulinemia de Waldenstrom.
• Edad ≥18 años

• Los pacientes que no han recibido tratamiento previo con ibrutinib o que han recibido tratamiento previo y actualmente reciben ibrutinib con una meseta en la respuesta a la enfermedad son elegibles para participar.

  1. Los sujetos sin tratamiento previo con ibrutinib pueden no haber recibido tratamiento previo o haber recibido tratamiento previo pero sin tratamiento previo con ibrutinib para ingresar a la cohorte A.
  2. Los sujetos que ingresan a la cohorte B deben tener una respuesta de meseta con ibrutinib definida como ≥ 6 meses de tratamiento con ibrutinib con 2 mediciones de IgM con al menos 2 meses de diferencia con ≤ 15 % de cambio con respecto a la medición anterior. Los sujetos con un nivel de IgM < 0,7 g/dL serán elegibles si su nivel de IgM aumenta < 0,15 g/dL en dos mediciones de IgM posteriores, como se definió anteriormente.
• Los sujetos deben tener una enfermedad medible definida por un nivel sérico de IgM ≥0,5 g/dL
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este de 0-2

• Los valores hematológicos deben estar dentro de los siguientes límites:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm3 independiente del apoyo del factor de crecimiento durante 7 días antes del ingreso al estudio si las citopenias se deben a compromiso de la médula.
  2. Plaquetas ≥ 50 000/mm3 independientemente del apoyo de transfusión dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio. Los miméticos de TPO no pueden cumplir con los criterios de elegibilidad.
  3. Hemoglobina ≥ 8 g/dL, independientemente del soporte de transfusión dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio

• Valores bioquímicos dentro de los siguientes límites:

  d. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN)

  mi. Bilirrubina total ≤ 2 x ULN a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático

  F. Aclaramiento de creatinina (CLcr) > 25 ml/min

• Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben practicar un método anticonceptivo altamente efectivo durante y después del estudio de acuerdo con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos para sujetos que participan en ensayos clínicos. Los hombres deben aceptar no donar esperma durante y después del estudio. Para las mujeres, estas restricciones se aplican durante 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio. Para los hombres, estas restricciones se aplican durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo beta-hCG en suero (gonadotropina coriónica humana beta (beta-hCG) o beta hCG en orina en la selección). Las mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles para este estudio.
• Los sujetos deben poder firmar (o sus representantes legalmente aceptables deben firmar) un consentimiento informado que indique que entienden el fundamento del estudio y pueden participar en todos los procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

• El sujeto no tiene un nivel de IgM registrado dentro de los 3 meses anteriores al inicio de ibrutinib.
• Sujeto que cumple con la definición de progresión de la enfermedad mientras recibe ibrutinib. Los sujetos con niveles de IgM < 0,7 gdL reciben una consideración especial. Consulte los criterios de inclusión para 2b.
• Los sujetos de la cohorte B que experimenten toxicidades no hematológicas en curso atribuibles a ibrutinib > Grado 1 serán excluidos del estudio.
• Cirugía mayor o una herida que no haya cicatrizado por completo dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
• Evidencia de transformación de la enfermedad en el momento de la inscripción.
• Waldenstrom complicada con amiloidosis
• Linfoma del sistema nervioso central conocido.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
• Requiere anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. ej., fenprocumon).
• Requiere tratamiento crónico con inhibidores potentes de CYP3A. Los sujetos que requirieron inhibidores potentes de CYP3A pero completaron un curso de tratamiento pueden considerarse para la inscripción después de un período de lavado de 14 días antes de la administración del fármaco del estudio.
• Requiere inductores potentes de CYP3A. Los sujetos que requirieron inductores potentes de CYP3A pero completaron un curso de tratamiento pueden considerarse para la inscripción después de un período de lavado de 14 días antes de la administración del fármaco del estudio.
• Los pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica o enfermedad reactiva de las vías respiratorias deben tener PFT con FEV1 calculado. Se excluirán los pacientes con un FEV1 ≤ 50 % del normal previsto.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 (moderada) o clase 4 (grave) según lo define la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York.
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la aleatorización.
• Seropositivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Seropositivo para la hepatitis B (definido por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]). Los sujetos con infección resuelta (es decir, sujetos que son negativos para HBsAg pero positivos para anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc] y/o anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B [anti-HBs]) deben someterse a pruebas de detección mediante cadena de polimerasa en tiempo real. reacción (PCR) de los niveles de ADN del virus de la hepatitis B (VHB). Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos. EXCEPCIÓN: Los sujetos con hallazgos serológicos que sugieran la vacunación contra el VHB (positividad anti-HBs como el único marcador serológico) Y un historial conocido de vacunación previa contra el VHB, no necesitan someterse a una prueba de ADN del VHB mediante PCR.
• Seropositivo para hepatitis C (excepto en el contexto de una respuesta virológica sostenida [SVR], definida como aviremia al menos 12 semanas después de completar la terapia antiviral).
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de las cápsulas de ibrutinib o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• Neoplasia maligna activa no tratada con intención curativa dentro de los 2 años posteriores al ingreso al estudio. Los cánceres de piel no melanóticos y el carcinoma cervical in situ están excluidos de este criterio.