Daratumumab plus ibrutynib u pacjentów z makroglobulinemią Waldenstrӧma

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć rozpoznanie WM i spełniać wymagania dotyczące aktywnej terapii określone przez 2. Międzynarodowe Warsztaty na temat Makroglobulinemii Waldenstroma
• Wiek ≥18 lat

• Do udziału kwalifikują się pacjenci nieleczeni wcześniej ibrutynibem lub pacjenci leczeni obecnie ibrutynibem, u których odpowiedź na chorobę osiągnęła plateau.

  1. Osoby nieleczone wcześniej ibrutynibem mogą być nieleczone lub wcześniej leczone, ale osoby nieleczone wcześniej ibrutynibem mogą wejść do kohorty A.
  2. Pacjenci włączeni do kohorty B muszą mieć odpowiedź plateau na ibrutynib zdefiniowaną jako ≥ 6 miesięcy leczenia ibrutynibem z 2 pomiarami IgM w odstępie co najmniej 2 miesięcy z ≤ 15% zmianą w stosunku do poprzedniego pomiaru. Osoby z poziomem IgM < 0,7 g/dL będą kwalifikować się, jeśli ich poziom IgM wzrośnie < 0,15 g/dL w ciągu dwóch kolejnych pomiarów IgM, jak zdefiniowano powyżej.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę określoną przez poziom IgM w surowicy ≥0,5 g/dl
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group 0-2

• Wartości hematologiczne muszą mieścić się w następujących granicach:

  1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/mm3 niezależnie od wspomagania czynnikiem wzrostu przez 7 dni przed rozpoczęciem badania, jeśli cytopenie są spowodowane zajęciem szpiku.
  2. Liczba płytek krwi ≥ 50 000/mm3 niezależnie od wspomagania transfuzji w ciągu 7 dni od włączenia do badania. Mimetyki TPO nie mogą spełniać kryteriów kwalifikowalności.
  3. Hemoglobina ≥ 8 g/dl, niezależnie od wspomagania transfuzji w ciągu 7 dni od włączenia do badania

• Wartości biochemiczne w następujących granicach:

  d. Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 3 x górna granica normy (GGN)

  mi. Bilirubina całkowita ≤ 2 x GGN, chyba że wzrost bilirubiny jest spowodowany zespołem Gilberta lub pochodzenia pozawątrobowego

  f. Klirens kreatyniny (CLcr) > 25 ml/min

• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni aktywni seksualnie muszą stosować wysoce skuteczną metodę kontroli urodzeń w trakcie i po zakończeniu badania, zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi stosowania metod kontroli urodzeń u uczestników badań klinicznych. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w trakcie i po zakończeniu badania. W przypadku kobiet ograniczenia te obowiązują przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. W przypadku mężczyzn ograniczenia te obowiązują przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego beta-hCG z surowicy (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa (beta-hCG) lub beta-hCG z moczu podczas badania przesiewowego. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie kwalifikują się do tego badania.
• Uczestnicy muszą być w stanie podpisać (lub muszą podpisać ich prawnie akceptowani przedstawiciele) świadomą zgodę wskazującą, że rozumieją cel badania i mogą uczestniczyć we wszystkich procedurach badawczych.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent nie ma zarejestrowanego poziomu IgM zarejestrowanego w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia ibrutynibem.
• Podmiot spełniający definicję progresji choroby podczas przyjmowania ibrutynibu. Osobnicy z poziomami IgM < 0,7gdL są objęci szczególną opieką. Proszę zapoznać się z kryteriami włączenia dla 2b.
• Pacjenci z kohorty B, u których wystąpiła utrzymująca się toksyczność niehematologiczna związana z ibrutynibem > stopnia 1., zostaną wykluczeni z udziału w badaniu.
• Poważna operacja lub rana, która nie zagoiła się w pełni w ciągu 4 tygodni od rejestracji.
• Dowody transformacji choroby w momencie rejestracji.
• Choroba Waldenstroma powikłana amyloidozą
• Znany chłoniak ośrodkowego układu nerwowego.
• Historia udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
• Wymaga leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K (np. fenprokumonem).
• Wymaga przewlekłego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A. Pacjentów, którzy wymagali silnych inhibitorów CYP3A, ale ukończyli cykl leczenia, można rozważyć włączenie do badania po okresie wypłukiwania trwającym 14 dni przed podaniem badanego leku.
• Wymaga silnych induktorów CYP3A. Pacjentów, którzy wymagali silnych induktorów CYP3A, ale ukończyli cykl leczenia, można rozważyć włączenie do badania po okresie wypłukiwania trwającym 14 dni przed podaniem badanego leku.
• Pacjenci z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc lub reaktywną chorobą dróg oddechowych w wywiadzie muszą mieć wykonane PFT z obliczonym FEV1. Pacjenci z FEV1 ≤ 50% wartości należnej zostaną wykluczeni.
• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub jakakolwiek choroba serca klasy 3 (umiarkowanej) lub klasy 4 (ciężkiej) zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association.
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od randomizacji.
• Seropozytywny w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Seropozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowany jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]). Osoby, u których zakażenie ustąpiło (tj. osoby z ujemnym wynikiem oznaczenia HBsAg, ale dodatnim na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i/lub przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBs]) muszą zostać przebadane przy użyciu łańcucha polimerazy w czasie rzeczywistym reakcja (PCR) pomiar poziomów DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni. WYJĄTEK: Pacjenci z wynikami badań serologicznych wskazującymi na szczepienie HBV (dodatni wynik anty-HBs jako jedyny marker serologiczny) ORAZ znana historia wcześniejszego szczepienia przeciwko HBV nie muszą być badani na obecność DNA HBV metodą PCR.
• Seropozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C (z wyjątkiem przypadku utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej [SVR], zdefiniowanej jako brak wiremii po co najmniej 12 tygodniach od zakończenia leczenia przeciwwirusowego).
• Każda zagrażająca życiu choroba, stan medyczny lub dysfunkcja układu narządów, które zdaniem badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika, zakłócić wchłanianie lub metabolizm kapsułek ibrutynibu lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko.
• Aktywny nowotwór nieleczony z zamiarem wyleczenia w ciągu 2 lat od rozpoczęcia badania. Nieczerniakowe raki skóry i rak szyjki macicy in situ są wyłączone z tego kryterium.