免疫疗法和贝伐珠单抗治疗结直肠癌肝转移 (CLIMB)

<纳入标准>

患者相关考虑

1. 在任何研究特定程序之前提供书面知情同意书
2. 愿意并能够遵守协议
3. ≧ 签署知情同意书时年满20岁
4. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 状态≤1

与疾病有关的考虑

1. 组织学诊断为结直肠腺癌
2. 通过活检证实结直肠腺癌肝转移

3. 经多学科团队转换化疗后应考虑肝转移病灶具有潜在可切除性，并应符合以下标准之一：

   • 转移灶数目≧4
   • 可能涉及切缘
   • 主要肝血管受累
   • 肝外转移的存在（如果它们应该以治愈为目的进行治疗而不是改变肝转移切除术的计划）
   • 手术后残留肝容量不足的可能性很大
4. 可通过 RECIST 标准 1.1 衡量。
5. 一处或多处肝病灶应便于活检
6. 必须提供在初步诊断时获得的转移性肝病灶的存档肿瘤组织。

7. 适当的主要器官功能如下：

   • 造血功能：中性粒细胞绝对计数（ANC）≧1,500/mm3，血小板≧100,000/mm3
   • 肝功能：血清胆红素≤ 2 x 正常值上限(ULN)，谷草转氨酶(AST)/谷丙转氨酶(ALT) ≤ 5 x ULN
   • 肾功能：血清肌酐≤ 1.5 x ULN
8. 对于未接受抗凝治疗的患者，在研究治疗开始前 14 天内，国际标准化比值 (INR) < 1.5 或活化部分凝血活酶 (aPTT) < 1.5 x ULN。 对于接受抗凝治疗的患者，INR和aPTT必须在入组机构的医疗标准内。

其他注意事项

1. 对于有生育能力的女性：同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后的 6 个月内保持禁欲（避免异性性交）或使用失败率低于每年 1% 的避孕方法研究治疗

   一世。 如果一名妇女处于月经初潮，未达到绝经后状态（≥ 12 个月连续闭经，除绝经外没有确定原因），并且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫），则被认为具有生育潜力).

   二.每年失败率 < 1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。

2. 对于男性，他们必须实行禁欲或使用避孕套，并在治疗期间和最后一剂研究治疗药物治疗后的 6 个月内以及最后一剂研究治疗药物后的 6 个月内停止捐精。

<排除标准>

符合以下任何标准的患者将被排除在研究条目之外：

1. 不适合治疗达到治愈目的的肝外转移（例如 切除术、放疗或射频消融术）
2. 存在中枢神经系统 (CNS) 转移
3. 研究治疗前 3 年内并发或既往有另一种原发性癌症病史，但经根治性治疗的原位宫颈癌、非黑色素瘤性皮肤癌、浅表性膀胱癌（pTis 或 pT1）和经根治性治疗的任何阶段的甲状腺癌除外。 在主要研究者的同意下，可以允许并发的、组织学证实的、未切除的无远处转移的甲状腺癌。
4. 慢性酒精性肝炎或肝硬化
5. 慢性乙型肝炎，定义为 HBV DNA（> 2,000 IU / mL）和 ALT> 正常范围上限，必须在入组前用抗病毒药物治疗以达到适当的病毒抑制（HBV DNA <2,000 IU / mL），并且抗病毒药物药物必须在研究治疗期间和最后一剂研究治疗后维持 6 个月。
6. 转移性疾病的既往化疗
7. 无法控制的内科疾病充血性心力衰竭，6 个月内发生心肌梗死，包括无法控制的内科感染，未控制的高血压，不稳定型心绞痛，症状性充血性心力衰竭，6 个月内发生心肌梗塞
8. 既往辅助 FOLFOX 化疗
9. 如果在进入研究前 6 个月内进行过辅助化疗
10. 当前或最近（研究治疗开始后 10 天内）使用阿司匹林（>325mg/天）、氯吡格雷（>75mg/天）、治疗性或肠胃外抗凝剂或溶栓剂用于治疗目的（稳定剂量的治疗性抗凝治疗 at允许在研究治疗开始前至少 2 周）
11. 已知酒精或药物滥用
12. 研究治疗开始时需要静脉注射抗生素的活动性感染
13. 高血压控制不当（定义为收缩压 >150mmHg 和/或舒张压 >100mmHg）
14. 既往有高血压危象或高血压脑病史
15. 中枢神经系统疾病的体检或神经学检查的病史或证据（例如 癫痫发作）与癌症无关，除非经过标准药物治疗充分治疗
16. 不受控制的慢性周围神经病变 ≥ CTCAE 2 级
17. 严重的血管疾病（例如 需要手术修复的主动脉瘤或近期动脉血栓形成）在研究治疗开始后 6 个月内
18. 研究治疗开始前 12 个月内任何先前的静脉血栓栓塞 > CTCAE 3 级
19. 研究治疗开始后 1 个月内有≥ 2 级咯血史（定义为每次发作≥ 2.5 mL 鲜红色血液）
20. 遗传性出血素质或有出血风险的显着凝血病的病史或证据（即在没有治疗性抗凝的情况下）
21. 在研究治疗开始前 28 天内接受过外科手术（包括开放式活检、手术切除、伤口修复或任何其他涉及进入体腔的大手术）或重大外伤，或预计需要进行大手术（除了肝转移瘤切除术）在研究过程中
22. 研究治疗开始前 6 个月内有腹瘘、胃肠道穿孔、腹内脓肿或活动性胃肠道出血史
23. 严重、未愈合的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折
24. 已知对任何研究药物的任何成分过敏
25. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏或其他超敏反应史
26. 已知的二氢嘧啶脱氢酶缺乏症
27. 怀孕或哺乳，或打算在研究期间或最后一剂研究治疗后 6 个月内怀孕
28. 有生育能力的女性必须在开始研究治疗前 14 天内的血清或尿液妊娠试验结果为阴性。
29. 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品过敏或过敏

30. 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林巴利综合征，或多发性硬化症，但以下情况除外：

    • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。
    • 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加该研究。

    • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：

      • 皮疹必须覆盖体表面积的 10%
      • 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效外用皮质类固醇
      • 在过去 12 个月内，没有发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症急性恶化
31. 先前的同种异体骨髓移植或先前的实体器官移植
32. 特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎的病史，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查活动性肺炎的证据（放射野放射性肺炎病史（纤维化）是允许的。）
33. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性

34. 活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染，定义为在筛选时 HCV 抗体检测呈阳性，随后 HCV RNA 检测呈阳性

    • 仅对 HCV 抗体检测呈阳性的患者进行 HCV RNA 检测。
    • 仅当聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV RNA 呈阴性时，HCV 抗体呈阳性的患者才符合条件。
35. 活动性肺结核
36. 在研究开始前 4 周内接种减毒活疫苗维持治疗或预期在研究期间需要这种减毒活疫苗
37. 先前接受过分化簇 (CD)137 激动剂、抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 (CTLA)4、抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗性抗体或通路靶向剂的治疗
38. 在研究维持治疗开始前的 4 周内或药物的五个半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素或白细胞介素 2）进行治疗
39. 研究开始前 2 周内使用全身性皮质类固醇或其他全身性免疫抑制药物（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子药物）治疗维持治疗，或需要全身性试验期间的免疫抑制药物。