Kolorektaalisten maksametastaasien hoito immunoterapialla ja bevasitsumabilla (CLIMB)

<Sisällytyksen kriteerit>

Potilaskohtainen huomio

1. ovat antaneet kirjallisen suostumuksen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä
2. Halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa
3. ≧ 20-vuotias Ilmoitetun suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -tila ≤1

Tautiin liittyvä harkinta

1. Histologisesti diagnosoitu kolorektaalinen adenokarsinooma
2. Maksaetäpesäkkeet paksusuolen ja peräsuolen adenokarsinoomasta varmistettu biopsialla

3. Maksametastaattisten leesioiden on katsottava olevan mahdollisesti resekoitavissa monitieteisen ryhmän suorittaman muunnoskemoterapian jälkeen, ja niiden tulee täyttää jokin seuraavista kriteereistä:

   • Metastaattisten kerrostumien määrä ≧ 4
   • Mahdollisuus resektioon saattaa liittyä
   • Suurten maksan verisuonten osallistuminen
   • Maksan ulkopuolisten etäpesäkkeiden esiintyminen (jos niitä on tarkoitus hoitaa parantavasti eikä muuttaa maksan etäpesäkkeiden poistosuunnitelmaa)
   • Suuri todennäköisyys, että maksan jäännöstilavuus on riittämätön leikkauksen jälkeen
4. Mitattavissa RECIST-kriteereillä 1.1.
5. Yhden tai useamman maksavaurion tulee olla biopsian käytettävissä
6. Arkistoitua kasvainkudosta metastaattisesta maksavauriosta, joka on saatu alkuperäisen diagnoosin yhteydessä, on oltava saatavilla.

7. Riittävät tärkeimmät elintoiminnot seuraavasti:

   • Hematopoieettinen toiminta: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≧ 1 500/mm3, verihiutaleet ≧ 100 000/mm3
   • Maksan toiminta: seerumin bilirubiini ≦ 2 x normaalin yläraja (ULN), aspartaattiaminotransferaasi (AST)/alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≦ tasot 5 x ULN
   • Munuaisten toiminta: seerumin kreatiniini ≦ 1,5 x ULN
8. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) < 1,5 tai aktivoitu partiaalinen tromboplastiini (aPTT) < 1,5 x ULN 14 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista potilailla, jotka eivät saa antikoagulaatiohoitoa. Antikoagulantteja saavien potilaiden INR:n ja aPTT:n on oltava ilmoittautuvan laitoksen lääketieteellisten standardien mukaisia.

Muut näkökohdat

1. Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus pysymään pidättyväisyydestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoitojakson aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen viimeisen annoksen jälkeen. opiskella hoitoa

   i. Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≧12 yhtäjaksoista kuukautisia kuukaudessa ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen ja/tai kohtun poisto) ).

   ii. Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvälineet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet.

2. Miesten on harjoitettava pidättymistä tai kondomin käyttöä ja pidättäydyttävä siittiöiden luovuttamisesta hoitojakson aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen hoitojakson aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

<Poissulkemiskriteerit>

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

1. Ekstrahepaattiset etäpesäkkeet, jotka eivät sovellu hoitotarkoitukseen (esim. resektio, säteily tai radiotaajuusablaatio)
2. Keskushermoston (CNS) etäpesäkkeiden esiintyminen
3. Samanaikainen tai aikaisempi muu primaarinen syöpä 3 vuoden aikana ennen tutkimushoitoa, paitsi parantavasti hoidettu kohdunkaulan syöpä in situ, ei-melanomatoottinen ihosyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä (pTis tai pT1) ja parantavasti hoidettu kilpirauhassyöpä missä tahansa vaiheessa. Samanaikainen, histologisesti vahvistettu, leikkaamaton kilpirauhassyöpä ilman etäpesäkkeitä voidaan sallia päätutkijan suostumuksella.
4. Krooninen alkoholihepatiitti tai kirroosi
5. Krooninen hepatiitti B, joka määritellään HBV DNA:ksi (> 2 000 IU / ml) ja ALT> normaalin ylärajaksi, on hoidettava viruslääkkeillä ennen ilmoittautumista asianmukaisen viruksen suppression saavuttamiseksi (HBV DNA < 2 000 IU / ml) ja viruslääke lääkkeitä on säilytettävä tutkimushoitojakson ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
6. Aikaisempi kemoterapia metastaattisen taudin vuoksi
7. Hallitsematon lääketieteellinen sairaus kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä, mukaan lukien lääketieteellisesti hallitsematon infektio, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, oireinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä
8. Aikaisempi adjuvantti FOLFOX-kemoterapia
9. Aikaisempi adjuvanttikemoterapia, jos sitä on annettu 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa
10. Nykyinen tai äskettäin (10 päivän sisällä tutkimushoidon aloittamisesta) aspiriinin (>325 mg/vrk), klopidogreelin (>75 mg/vrk), terapeuttisten tai parenteraalisten antikoagulanttien tai trombolyyttisten aineiden käyttö terapeuttisiin tarkoituksiin (terapeuttinen antikoagulaatio vakaalla annoksella klo. vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuksen alkua hoito on sallittu)
11. Tunnettu alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö
12. Aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäistä antibioottia tutkimushoidon alussa
13. Riittämättömästi hallinnassa oleva verenpaine (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > 150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mmHg)
14. Aiempi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia
15. Keskushermoston sairauden historia tai näyttö fyysisen tai neurologisen tutkimuksen perusteella (esim. kohtaukset), jotka eivät liity syöpään, ellei niitä hoideta riittävästi tavanomaisella lääkehoidolla
16. Hallitsematon krooninen perifeerinen neuropatia ≥ CTCAE-aste 2
17. Merkittävä verisuonisairaus (esim. aortan aneurysma, joka vaatii kirurgista korjausta tai äskettäinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä tutkimushoidon aloittamisesta
18. Mikä tahansa aikaisempi laskimotromboembolia > CTCAE-aste 3 12 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista
19. Anamneesissa ≥ asteen 2 hemoptysis (määritelty ≥ 2,5 ml kirkkaan punaista verta jaksoa kohti) kuukauden sisällä tutkimushoidon aloittamisesta
20. Anamneesissa tai todisteita perinnöllisestä verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta, jolla on verenvuotoriski (eli terapeuttisen antikoagulantin puuttuessa)
21. Kirurginen toimenpide (mukaan lukien avoin biopsia, kirurginen resektio, haavan korjaus tai mikä tahansa muu suuri leikkaus, johon liittyy pääsy ruumiinonteloon) tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi (muu kuin maksan metastasektomia) tutkimuksen aikana
22. Aiempi vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, vatsansisäinen paise tai aktiivinen ruoansulatuskanavan verenvuoto 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista
23. Vakava, parantumaton haava, aktiivinen haavauma tai hoitamaton luunmurtuma
24. Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeen aineosalle
25. Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
26. Tunnettu dihydropyrimidiinidehydrogenaasin puutos
27. raskaana tai imetät tai aiot tulla raskaaksi tutkimuksen aikana tai 6 kuukauden sisällä viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen
28. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustestitulos 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
29. Tunnettu yliherkkyys tai allergia kiinanhamsterin munasarjasoluille

30. Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi seuraavin poikkeuksin:

    • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhaskorvaushormonia.
    • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.

    • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat eivät ole mukana), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

      • Ihottuma tulee peittää 10 % kehon pinta-alasta
      • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja
      • Psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja vaativia akuutteja pahenemisvaiheita ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana
31. Aikaisempi allogeeninen luuytimensiirto tai aiempi kiinteä elinsiirto
32. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT) (säteilykeuhkotulehduksen historia säteilykentässä (fibroosi) on sallittu.)
33. Positiivinen testi ihmisen immuunikatovirukselle (HIV)

34. Aktiivinen C-hepatiittivirusinfektio (HCV), joka määritellään positiiviseksi HCV-vasta-ainetestiksi, jota seuraa positiivinen HCV-RNA-testi seulonnassa

    • HCV RNA -testi tehdään vain potilaille, joilla on positiivinen HCV-vasta-ainetesti.
    • HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:n suhteen.
35. Aktiivinen tuberkuloosi
36. Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen tutkimuksen ylläpitohoidon aloittamista tai olettaen, että tällaista elävää heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana
37. Aiempi hoito Cluster of differentiation(CD)137-agonisteilla, anti-sytotoksisilla T-lymfosyytteihin liittyvällä antigeenillä (CTLA)4, anti-PD-1- tai anti-PD-L1-terapeuttisella vasta-aineella tai reittiin kohdistavilla aineilla
38. Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien interferonit tai interleukiini-2, mutta ei niihin rajoittuen) 4 viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen tutkimuksen ylläpitohoidon aloittamista
39. Hoito systeemisillä kortikosteroideilla tai muilla systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien mutta ei rajoittuen prednisoni, deksametasoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja tuumorinekroositekijää estävät aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimuksen aloittamista systeemisen ylläpitohoidon tai tarpeen immunosuppressiivisia lääkkeitä kokeen aikana.