Kolorektális májmetasztázisok kezelése immunterápiával és bevacizumabbal (CLIMB)

<Befogadási kritériumok>

Beteggel kapcsolatos megfontolás

1. Bármilyen vizsgálati eljárás előtt írásos beleegyező nyilatkozatot adtak
2. Hajlandó és képes betartani a protokollt
3. ≧ 20 éves a beleegyező nyilatkozat aláírásakor
4. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) állapota ≤1

Betegséggel kapcsolatos mérlegelés

1. Szövettanilag diagnosztizált colorectalis adenocarcinoma
2. A colorectalis adenocarcinomából származó májmetasztázisok biopsziával igazolva

3. A metasztatikus májelváltozásokat potenciálisan reszekálhatónak kell tekinteni a multidiszciplináris team által végzett konverziós kemoterápia után, és meg kell felelniük az alábbi kritériumok egyikének:

   • A metasztatikus lerakódások száma ≧ 4
   • Lehetséges a reszekciós határ
   • A fő májerek érintettsége
   • Extrahepatikus metasztázisok jelenléte (ha azt feltételezik, hogy gyógyító céllal kezelik, és nem módosítják a májmetasztázis eltávolítási tervet)
   • A műtét utáni elégtelen maradék májtérfogat nagy valószínűsége
4. RECIST kritériumokkal mérhető 1.1.
5. Egy vagy több májléziónak hozzáférhetőnek kell lennie a biopsziához
6. A metasztatikus májelváltozásból a kezdeti diagnózis idején nyert archív tumorszövetnek rendelkezésre kell állnia.

7. Megfelelő főbb szervi funkciók az alábbiak szerint:

   • Hematopoietikus funkció: Abszolút neutrofilszám (ANC) ≧ 1500/mm3, Thrombocyta ≧ 100 000/mm3
   • Májfunkció: szérum bilirubin ≦ 2 x normál felső határ (ULN), aszpartát aminotranszferáz (AST)/alanin aminotranszferáz (ALT) ≦ szint 5 x ULN
   • Vesefunkció: szérum kreatinin ≦ 1,5 x ULN
8. Nemzetközi normalizált arány (INR) < 1,5 vagy aktivált parciális thromboplasztin (aPTT) < 1,5 x ULN a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 14 napon belül az antikoaguláns kezelésben nem részesülő betegeknél. Az antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél az INR-nek és az aPTT-nek a felvételi intézetben előírt egészségügyi előírásokon belül kell lennie.

Egyéb megfontolások

1. Fogamzóképes nők esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől), vagy olyan fogamzásgátló módszereket alkalmaz, amelyek sikertelenségének aránya < 1% évente a kezelési időszak alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 6 hónapig. tanulmányi kezelés

   én. Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchealis, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (≧12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek és/vagy méh eltávolítása) ).

   ii. Az évi 1% alatti sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerek példái közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonfelszabadító intrauterin eszközök és a réz méhen belüli eszközök.

2. Férfiak esetében absztinenciát vagy óvszerhasználatot kell gyakorolniuk, és tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától a kezelési időszak alatt, valamint a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 6 hónapig, valamint a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 6 hónapig.

<Kizárási kritériumok>

Azok a betegek, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek a vizsgálatból:

1. Extrahepatikus metasztázisok, amelyek nem alkalmasak gyógyító célú kezelésre (pl. reszekció, sugárzás vagy rádiófrekvenciás abláció)
2. Központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok jelenléte
3. Más primer rák egyidejű vagy korábbi anamnézisében a vizsgálati kezelést megelőző 3 éven belül, kivéve a gyógyítólag kezelt méhnyakrákot in situ, a nem melanomás bőrrákot, a felületes húgyhólyagrákot (pTis vagy pT1) és a gyógyítólag kezelt pajzsmirigyrákot bármely stádiumban. Egyidejű, szövettanilag igazolt, távoli metasztázis nélküli, nem reszekált pajzsmirigyrák a vezető kutató beleegyezésével engedélyezhető.
4. Krónikus alkoholos hepatitis vagy cirrhosis
5. A krónikus hepatitis B-t, amelyet HBV DNS-ként (> 2000 NE / ml) és ALT> a normál tartomány felső határaként határoznak meg, vírusellenes gyógyszerekkel kell kezelni a felvétel előtt a megfelelő vírusszuppresszió elérése érdekében (HBV DNS <2000 NE / ml), és az antivirális a gyógyszereket fenn kell tartani a vizsgálati kezelés időtartama alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 6 hónapig.
6. Előzetes kemoterápia áttétes betegség esetén
7. Nem kontrollált orvosi betegség pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus 6 hónapon belül, beleértve az orvosilag nem kontrollált fertőzést, kontrollálatlan magas vérnyomás, instabil angina, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus 6 hónapon belül
8. Előzetes adjuváns FOLFOX kemoterápia
9. Előzetes adjuváns kemoterápia, ha a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül alkalmazták
10. Aszpirin (>325 mg/nap), klopidogrél (>75 mg/nap), terápiás vagy parenterális véralvadásgátló szerek vagy trombolitikus szerek jelenlegi vagy közelmúltbeli (a vizsgálati kezelés megkezdését követő 10 napon belüli) alkalmazása terápiás célból (terápiás véralvadásgátlás stabil dózisban, kb. legalább 2 héttel a vizsgálat megkezdése előtt a kezelés megengedett)
11. Ismert alkohol- vagy kábítószer-visszaélés
12. Intravénás antibiotikumot igénylő aktív fertőzés a vizsgálati kezelés kezdetén
13. Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás >150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás >100 Hgmm)
14. Korábbi hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia
15. A központi idegrendszeri betegség anamnézisében vagy fizikális vagy neurológiai vizsgálata során kapott bizonyítékok (pl. görcsrohamok) nem kapcsolódnak a rákhoz, hacsak nem kezelik megfelelően standard orvosi terápiával
16. Nem kontrollált krónikus perifériás neuropátia ≥ CTCAE 2. fokozat
17. Jelentős érrendszeri betegségek (pl. műtéti beavatkozást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltbeli artériás trombózis) a vizsgálati kezelés megkezdését követő 6 hónapon belül
18. Bármilyen korábbi vénás thromboembolia > CTCAE 3. fokozat a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 12 hónapon belül
19. A kórtörténetben ≥ 2. fokozatú hemoptysis (definíció szerint ≥ 2,5 ml élénkvörös vér epizódonként) a vizsgálati kezelés megkezdését követő 1 hónapon belül
20. Öröklött vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia anamnézisében vagy bizonyítékaiban, amelynél fennáll a vérzés kockázata (azaz terápiás véralvadásgátló hiányában)
21. Sebészeti beavatkozás (beleértve a nyílt biopsziát, sebészeti reszekciót, sebrevíziót vagy bármely más nagyobb műtétet, amely a testüregbe való bejutással jár) vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül, vagy a nagyobb sebészeti beavatkozás szükségességének előrejelzése (kivéve máj metastasectomia) a vizsgálat során
22. Hasi fisztula, gyomor-bélrendszeri perforáció, intraabdominalis tályog vagy aktív GI-vérzés a kórelőzményben a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
23. Súlyos, nem gyógyuló seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés
24. Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszer bármely összetevőjével szemben
25. Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
26. Ismert dihidropirimidin-dehidrogenáz-hiány
27. Terhes vagy szoptat, vagy teherbe kíván esni a vizsgálat alatt vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 6 hónapon belül
28. A fogamzóképes korban lévő nőknél a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül negatív szérum vagy vizelet terhességi teszt eredményt kell elérnie.
29. Kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel szembeni ismert túlérzékenység vagy allergia

30. Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren-szindróma, Guillain-Barré szindróma vagy sclerosis multiplex, a következő kivételekkel:

    • A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek.
    • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra.

    • Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

      • A kiütésnek a testfelület 10%-át ki kell fednie
      • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség
      • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapbetegség akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai anyagokat, orális kalcineurin-gátlókat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel.
31. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy korábbi szilárd szervátültetés
32. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi komputertomográfiás (CT) szűrés során (sugárzó tüdőgyulladás kórtörténete a sugármezőben (fibrózis) megengedett.)
33. Pozitív teszt a humán immunhiány vírusra (HIV)

34. Aktív hepatitis C vírus (HCV) fertőzés, amelyet úgy határoznak meg, hogy pozitív HCV antitest teszt, majd pozitív HCV RNS teszt a szűréskor

    • A HCV RNS tesztet csak olyan betegeknél végezzük el, akiknél pozitív a HCV antitest teszt.
    • A HCV antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív HCV RNS-re.
35. Aktív tuberkulózis
36. Élő, legyengített vakcina beadása a vizsgálati fenntartó kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során
37. Előzetes kezelés Cluster of Differenciation (CD)137 agonistákkal, anti-citotoxikus T-limfocitákkal asszociált antigénnel (CTLA)4, anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápiás antitesttel vagy útvonal-célzó ágensekkel
38. Kezelés szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferonokat vagy az interleukin-2-t) a gyógyszer 4 héten belül vagy öt felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálati fenntartó kezelés megkezdése előtt
39. Kezelés szisztémás kortikoszteroidokkal vagy más szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, dexametazont, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és tumor-nekrózis faktor ellenes szereket) a vizsgálat megkezdése előtt 2 héten belül szisztémás fenntartó kezelésre, vagy szükségessé immunszuppresszív gyógyszerek a vizsgálat során.