Tratamiento de metástasis hepáticas colorrectales con inmunoterapia y bevacizumab (CLIMB)

<Criterios de inclusión>

Consideración relacionada con el paciente

1. Haber proporcionado un consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo
3. ≧ 20 años de edad al momento de firmar el Consentimiento Informado
4. Estado del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de ≤1

Consideración relacionada con la enfermedad

1. Adenocarcinoma colorrectal diagnosticado histológicamente
2. Metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal confirmadas mediante biopsia

3. Las lesiones metastásicas hepáticas deben considerarse potencialmente resecables después de la quimioterapia de conversión por parte de un equipo multidisciplinario y deben cumplir uno de los siguientes criterios:

   • Número de depósito metastásico ≧ 4
   • La posibilidad de margen de resección podría estar involucrada
   • Afectación de los principales vasos hepáticos
   • Presencia de metástasis extrahepáticas (si se supone que deben ser tratadas con finalidad curativa y no para alterar un plan de metastasectomía hepática)
   • Alta probabilidad de volumen hepático residual insuficiente después de la cirugía
4. Medible por criterios RECIST 1.1.
5. Una o más lesiones hepáticas deben ser accesibles para la biopsia.
6. El tejido tumoral de archivo de la lesión hepática metastásica obtenido en el momento del diagnóstico inicial debe estar disponible.

7. Funciones adecuadas de los órganos principales de la siguiente manera:

   • Función hematopoyética: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≧ 1500/mm3, plaquetas ≧ 100 000/mm3
   • Función hepática: bilirrubina sérica ≦ 2 x límite superior normal (ULN), niveles de aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≦ 5 x ULN
   • Función renal: creatinina sérica ≦ 1,5 x LSN
8. Razón internacional normalizada (INR) < 1,5 o tromboplastina parcial activada (aPTT) < 1,5 x ULN en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio para pacientes que no reciben anticoagulación. Para los pacientes que reciben anticoagulantes, el INR y el aPTT deben estar dentro del estándar médico de la institución de inscripción.

Otras Consideraciones

1. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos con una tasa de falla de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio después de la última dosis de estudio de tratamiento

   i. Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≧12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). ).

   ii. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.

2. Para los hombres, deben practicar la abstinencia o el uso de condones, y abstenerse de la donación de esperma durante el período de tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio durante el período de tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.

<Criterios de exclusión>

Los pacientes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. Metástasis extrahepáticas que no son candidatas a tratamiento con finalidad curativa (p. resección, radiación o ablación por radiofrecuencia)
2. Presencia de metástasis en el sistema nervioso central (SNC)
3. Antecedentes previos o concurrentes de otro cáncer primario dentro de los 3 años anteriores al tratamiento del estudio, excepto el cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, el cáncer de piel no melanomatoso, el cáncer de vejiga superficial (pTis o pT1) y el cáncer de tiroides tratado de forma curativa en cualquier etapa. El cáncer de tiroides concurrente, histológicamente confirmado, no resecado y sin metástasis a distancia podría permitirse con el acuerdo del investigador principal.
4. Hepatitis alcohólica crónica o cirrosis
5. La hepatitis B crónica, definida como ADN del VHB (> 2000 UI/ml) y ALT > límite superior del rango normal, debe tratarse con medicamentos antivirales antes de la inscripción para alcanzar la supresión viral adecuada (ADN del VHB <2000 UI/ml), y el antiviral los medicamentos deben mantenerse durante el período de tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
6. Quimioterapia previa para enfermedad metastásica
7. Enfermedad médica no controlada insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio dentro de los 6 meses, incluida infección médicamente no controlada, hipertensión no controlada, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses
8. Quimioterapia FOLFOX adyuvante previa
9. Quimioterapia adyuvante previa, si se administró dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
10. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días del inicio del tratamiento del estudio) de aspirina (>325 mg/día), clopidogrel (>75 mg/día), anticoagulantes terapéuticos o parenterales o agentes trombolíticos con fines terapéuticos (anticoagulación terapéutica en una dosis estable durante al menos se permite al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio)
11. Abuso conocido de alcohol o drogas
12. Infección activa que requiere antibióticos intravenosos al comienzo del tratamiento del estudio
13. Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica >150 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg)
14. Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
15. Antecedentes o evidencia en el examen físico o neurológico de enfermedad del SNC (p. ej., convulsiones) no relacionadas con el cáncer a menos que se trate adecuadamente con terapia médica estándar
16. Neuropatía periférica crónica no controlada ≥ CTCAE grado 2
17. Enfermedad vascular importante (p. aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio
18. Cualquier tromboembolismo venoso previo > Grado 3 CTCAE dentro de los 12 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
19. Antecedentes de hemoptisis ≥ grado 2 (definida como ≥ 2,5 ml de sangre de color rojo brillante por episodio) en el mes anterior al inicio del tratamiento del estudio
20. Antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía significativa con riesgo de hemorragia (es decir, en ausencia de anticoagulación terapéutica)
21. Procedimiento quirúrgico (que incluye biopsia abierta, resección quirúrgica, revisión de heridas o cualquier otra cirugía mayor que involucre la entrada en una cavidad corporal) o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor (que no sea metastasectomía hepática) durante el curso del estudio
22. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal o sangrado GI activo en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
23. Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada
24. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de cualquiera de los medicamentos del estudio
25. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
26. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa
27. Embarazada o amamantando, o con la intención de quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio
28. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
29. Hipersensibilidad conocida o alergia a los productos de células de ovario de hámster chino

30. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

    • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
    • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

    • Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

      • La erupción debe cubrir el 10% de la superficie corporal
      • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
      • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores
31. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido
32. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en una tomografía computarizada (TC) de tórax de detección (antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis) esta permitido.)
33. Prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

34. Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC), definida como tener una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC positiva en la selección

    • La prueba de ARN del VHC se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva.
    • Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
35. Tuberculosis activa
36. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento de mantenimiento del estudio o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio
37. Tratamiento previo con agonistas del grupo de diferenciación (CD) 137, antígeno asociado a linfocitos T anticitotóxicos (CTLA) 4, anticuerpo terapéutico anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes dirigidos a la vía
38. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina-2) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco, lo que sea más largo, antes del inicio del tratamiento de mantenimiento del estudio
39. Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento de mantenimiento del estudio o la necesidad de tratamiento sistémico medicamentos inmunosupresores durante el ensayo.