Behandling af kolorektale levermetastaser med immunterapi og Bevacizumab (CLIMB)

<Inklusionskriterier>

Patientrelateret overvejelse

1. Har givet skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer
2. Villig og i stand til at overholde protokollen
3. ≧ 20 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status på ≤1

Sygdomsrelateret overvejelse

1. Histologisk diagnosticeret kolorektalt adenokarcinom
2. Levermetastaser fra kolorektalt adenokarcinom bekræftet gennem biopsi

3. Levermetastatiske læsioner bør anses for at være potentielt resekterbare efter konverteringskemoterapi af et multidisciplinært team og bør opfylde et af følgende kriterier:

   • Antal metastatisk aflejring ≧ 4
   • Mulighed for resektionsmargin kan være involveret
   • Involvering af større leverkar
   • Tilstedeværelse af ekstrahepatiske metastaser (hvis de formodes at blive behandlet med helbredende formål og ikke for at ændre en plan for levermetastasektomi)
   • Høj sandsynlighed for utilstrækkeligt resterende levervolumen efter operation
4. Målbar ved RECIST-kriterier 1.1.
5. En eller flere leverlæsioner skal være tilgængelige for biopsi
6. Arkivtumorvæv fra den metastatiske leverlæsion opnået på tidspunktet for den indledende diagnose skal være tilgængeligt.

7. Tilstrækkelige hovedorganfunktioner som følger:

   • Hæmatopoietisk funktion: Absolut neutrofiltal (ANC) ≧ 1.500/mm3, blodplader ≧ 100.000/mm3
   • Leverfunktion: serumbilirubin ≦ 2 x øvre normalgrænse (ULN), aspartataminotransferase(AST)/alaninaminotransferase(ALT) ≦ niveauer 5 x ULN
   • Nyrefunktion: serumkreatinin ≦ 1,5 x ULN
8. International normaliseret ratio (INR) < 1,5 eller aktiveret partiel tromboplastin (aPTT) < 1,5 x ULN inden for 14 dage før start af undersøgelsesbehandling for patienter, der ikke får anti-koagulation. For patienter, der får antikoagulantia, skal INR og aPTT være inden for den medicinske standard for den tilmeldte institution.

Andre overvejelser

1. For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder med en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen efter den sidste dosis af studiebehandling

   jeg. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≧12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). ).

   ii. Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine anordninger af kobber.

2. For mænd skal de praktisere abstinens eller kondombrug og afholde sig fra sæddonation i behandlingsperioden og i 6 måneder efter deres sidste dosis af undersøgelsesbehandling i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandling.

<Ekskluderingskriterier>

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. Ekstrahepatiske metastaser, der ikke er kandidater til behandling af helbredende formål (f. resektion, stråling eller radiofrekvensablation)
2. Tilstedeværelse af metastaser i centralnervesystemet (CNS).
3. Samtidig eller tidligere anamnese med en anden primær cancer inden for 3 år forud for undersøgelsesbehandling med undtagelse af kurativt behandlet livmoderhalskræft in situ, ikke-melanomatøs hudkræft, overfladisk blærekræft (pTis eller pT1) og kurativt behandlet kræft i skjoldbruskkirtlen på alle stadier. Samtidig, histologisk bekræftet, ikke-reseceret skjoldbruskkirtelkræft uden fjernmetastaser kunne tillades med samtykke fra den primære investigator.
4. Kronisk alkoholisk hepatitis eller skrumpelever
5. Kronisk hepatitis B, defineret som HBV-DNA (> 2.000 IE/ml) og ALT> øvre grænse for normalområdet, skal behandles med antivirale lægemidler før optagelse for at opnå passende viral suppression (HBV-DNA <2000 IE/ml), og det antivirale middel. lægemidler skal opbevares i undersøgelsesbehandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
6. Forudgående kemoterapi for metastatisk sygdom
7. Ukontrolleret medicinsk sygdom kongestivt hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for 6 måneder inklusive medicinsk ukontrolleret infektion, ukontrolleret hypertension, ustabil angina, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for 6 måneder
8. Tidligere adjuverende FOLFOX kemoterapi
9. Forudgående adjuverende kemoterapi, hvis det administreres inden for 6 måneder før studiestart
10. Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter start af studiebehandlingen) brug af aspirin (>325 mg/dag), clopidogrel (>75 mg/dag), terapeutiske eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål (terapeutisk antikoagulering i en stabil dosis til kl. mindst 2 uger før studiestart er behandling tilladt)
11. Kendt alkohol- eller stofmisbrug
12. Aktiv infektion, der kræver intravenøs antibiotika ved starten af ​​studiebehandlingen
13. Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg)
14. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
15. Anamnese eller bevis efter fysisk eller neurologisk undersøgelse af CNS-sygdom (f. krampeanfald), der ikke er relateret til kræft, medmindre de behandles tilstrækkeligt med standard medicinsk behandling
16. Ukontrolleret kronisk perifer neuropati ≥ CTCAE grad 2
17. Betydelig vaskulær sygdom (f. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig arteriel trombose) inden for 6 måneder efter start af studiebehandlingen
18. Enhver tidligere venøs tromboemboli > CTCAE grad 3 inden for 12 måneder før start af undersøgelsesbehandling
19. Anamnese med hæmoptyse ≥ Grad 2 (defineret som ≥ 2,5 ml lyserødt blod pr. episode) inden for 1 måned efter start af undersøgelsesbehandlingen
20. Anamnese eller tegn på arvelig blødende diatese eller signifikant koagulopati med risiko for blødning (dvs. i fravær af terapeutisk antikoagulering)
21. Kirurgisk procedure (herunder åben biopsi, kirurgisk resektion, sårrevision eller enhver anden større operation, der involverer indtrængen i et kropshulrum) eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før start af studiebehandlingen eller forventning om behov for større kirurgiske indgreb (andre end levermetastasektomi) i løbet af undersøgelsen
22. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation, intraabdominal absces eller aktiv GI-blødning inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling
23. Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
24. Kendt overfølsomhed over for enhver komponent i nogen af ​​undersøgelsesmedicinen
25. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
26. Kendt dihydropyrimidin-dehydrogenase-mangel
27. Gravid eller ammende, eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
28. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt resultat af serum- eller uringraviditetstest inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
29. Kendt overfølsomhed eller allergi over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster

30. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Sjögren's syndrom, Sjögren's syndrom. eller multipel sklerose, med følgende undtagelser:

    • Patienter med en historie med autoimmunrelateret hypothyroidisme, som er på thyreoideaerstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
    • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.

    • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

      • Udslæt skal dække 10 % af kropsoverfladen
      • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
      • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
31. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller forudgående solid organtransplantation
32. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af computertomografi (CT) scanning (Historie om strålingsfelt i pneumonitis) strålingsfelt (fibrosis) er tilladt.)
33. Positiv test for human immundefektvirus (HIV)

34. Aktiv hepatitis C-virus (HCV)-infektion, defineret som at have en positiv HCV-antistoftest efterfulgt af en positiv HCV RNA-test ved screening

    • HCV RNA-testen udføres kun for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest.
    • Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
35. Aktiv tuberkulose
36. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før starten af ​​undersøgelsens vedligeholdelsesbehandling eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen
37. Tidligere behandling med Cluster of differentiation(CD)137-agonister, anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen(CTLA)4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutisk antistof eller pathway-targeting-midler
38. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til interferoner eller interleukin-2) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er længst, før starten af ​​undersøgelsens vedligeholdelsesbehandling
39. Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive lægemidler (herunder, men ikke begrænset til, prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-tumornekrosefaktor-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsens vedligeholdelsesbehandling. immunsuppressiv medicin under forsøget.