Léčba kolorektálních jaterních metastáz imunoterapií a bevacizumabem (CLIMB)

<Kritéria zahrnutí>

Ohled na pacienta

1. Poskytněte písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy specifickými pro studii
2. Ochotný a schopný dodržet protokol
3. ≧ 20 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu
4. Stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1

Úvaha související s nemocí

1. Histologicky diagnostikovaný kolorektální adenokarcinom
2. Jaterní metastázy z kolorektálního adenokarcinomu potvrzené biopsií

3. Metastatické léze jater by měly být po konverzní chemoterapii multidisciplinárním týmem považovány za potenciálně resekovatelné a měly by splňovat jedno z následujících kritérií:

   • Počet metastatických ložisek ≧ 4
   • Může se jednat o možnost resekčního okraje
   • Postižení hlavních jaterních cév
   • Přítomnost extrahepatálních metastáz (pokud mají být léčeny s kurativním cílem a neměnit plán jaterní metastázy)
   • Vysoká pravděpodobnost nedostatečného reziduálního objemu jater po operaci
4. Měřitelné podle kritérií RECIST 1.1.
5. Jedna nebo více jaterních lézí by mělo být dostupné pro biopsii
6. Musí být k dispozici archivní nádorová tkáň z metastatické jaterní léze získaná v době prvotní diagnózy.

7. Adekvátní funkce hlavních orgánů:

   • Hematopoetická funkce: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≧ 1 500/mm3, krevní destičky ≧ 100 000/mm3
   • Jaterní funkce: sérový bilirubin ≦ 2 x horní hranice normy (ULN), aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) ≦ hladiny 5 x ULN
   • Renální funkce: sérový kreatinin ≦ 1,5 x ULN
8. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 nebo aktivovaný parciální tromboplastin (aPTT) < 1,5 x ULN během 14 dnů před zahájením studijní léčby u pacientů, kteří nedostávají antikoagulancia. U pacientů užívajících antikoagulancia musí být INR a aPTT v rámci lékařského standardu zařazující instituce.

Další úvahy

1. Pro ženy ve fertilním věku: souhlas s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu 6 měsíců po poslední dávce hodnocené léčby po poslední dávce studijní léčbu

   i. Žena je považována za ženu v plodném věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≧ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ).

   ii. Mezi příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok patří bilaterální podvázání vejcovodů, mužská sterilizace, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.

2. Muži musí abstinovat nebo používat kondom a zdržet se darování spermatu během období léčby a 6 měsíců po poslední dávce studované léčby během léčebného období a 6 měsíců po poslední dávce studované léčby.

<Kritéria vyloučení>

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

1. Extrahepatální metastázy, které nejsou kandidáty pro léčbu kurativního cíle (např. resekce, ozařování nebo radiofrekvenční ablace)
2. Přítomnost metastáz centrálního nervového systému (CNS).
3. Současná nebo předchozí anamnéza jiného primárního karcinomu během 3 let před studijní léčbou s výjimkou kurativního karcinomu děložního čípku in situ, nemelanomatózního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře (pTis nebo pT1) a kurativně léčeného karcinomu štítné žlázy jakéhokoli stadia. Se souhlasem hlavního zkoušejícího může být povolen souběžný, histologicky potvrzený, neresekovaný karcinom štítné žlázy bez vzdálených metastáz.
4. Chronická alkoholická hepatitida nebo cirhóza
5. Chronická hepatitida B, definovaná jako HBV DNA (> 2 000 IU / ml) a ALT > horní hranice normálního rozmezí, musí být před zařazením léčena antivirotiky, aby se dosáhlo vhodné virové suprese (HBV DNA < 2 000 IU / ml), a antivirotikem léky musí být udržovány během období studijní léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
6. Předchozí chemoterapie pro metastatické onemocnění
7. Nekontrolované lékařské onemocnění městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu do 6 měsíců včetně lékařsky nekontrolované infekce, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu do 6 měsíců
8. Předchozí adjuvantní chemoterapie FOLFOX
9. Předchozí adjuvantní chemoterapie, pokud byla podána do 6 měsíců před vstupem do studie
10. Současné nebo nedávné (do 10 dnů od zahájení studijní léčby) užívání aspirinu (>325 mg/den), klopidogrelu (>75 mg/den), terapeutických nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických látek pro terapeutické účely (terapeutická antikoagulace ve stabilní dávce při alespoň 2 týdny před zahájením studijní léčby je povoleno)
11. Známé zneužívání alkoholu nebo drog
12. Aktivní infekce vyžadující intravenózní podání antibiotik na začátku studijní léčby
13. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak >150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg)
14. Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
15. Anamnéza nebo důkaz při fyzickém nebo neurologickém vyšetření onemocnění CNS (např. záchvaty) nesouvisející s rakovinou, pokud nejsou adekvátně léčeny standardní lékařskou terapií
16. Nekontrolovaná chronická periferní neuropatie ≥ CTCAE stupeň 2
17. Významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná arteriální trombóza) do 6 měsíců od zahájení studijní léčby
18. Jakýkoli předchozí žilní tromboembolismus > CTCAE stupeň 3 během 12 měsíců před zahájením studijní léčby
19. Hemoptýza v anamnéze ≥ 2. stupně (definovaná jako ≥ 2,5 ml jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce od zahájení studijní léčby
20. Anamnéza nebo známky dědičné krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie s rizikem krvácení (tj. při absenci terapeutické antikoagulace)
21. Chirurgický zákrok (včetně otevřené biopsie, chirurgické resekce, revize rány nebo jakýkoli jiný velký chirurgický zákrok zahrnující vstup do tělesné dutiny) nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku (jiné než jaterní metastázektomie) v průběhu studie
22. Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace, intraabdominálního abscesu nebo aktivního gastrointestinálního krvácení během 6 měsíců před zahájením studijní léčby
23. Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
24. Známá přecitlivělost na jakoukoli složku kteréhokoli ze studovaných léků
25. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
26. Známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy
27. Těhotné nebo kojící nebo zamýšlející otěhotnět během studie nebo do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby
28. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru nebo moči do 14 dnů před zahájením studijní léčby.
29. Známá přecitlivělost nebo alergie na produkty ovariálních buněk čínského křečka

30. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza s následujícími výjimkami:

    • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormony nahrazující štítnou žlázu.
    • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.

    • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

      • Vyrážka musí pokrývat 10 % plochy povrchu těla
      • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
      • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
31. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo předchozí transplantace pevných orgánů
32. Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningu vyšetření hrudníku počítačovou tomografií (CT) (Historie radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povoleno.)
33. Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV)

34. Aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV), definovaná jako pozitivní test na protilátky HCV následovaný pozitivním testem HCV RNA při screeningu

    • Test HCV RNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní test na HCV protilátky.
    • Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce (PCR) je negativní na HCV RNA.
35. Aktivní tuberkulóza
36. Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před zahájením udržovací léčby studie nebo očekávání, že taková živá oslabená vakcína bude během studie vyžadována
37. Předchozí léčba agonisty Cluster of Differentiation (CD)137, anti-cytotoxickým antigenem asociovaným s T-lymfocyty (CTLA)4, anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapeutickou protilátkou nebo látkami cílícími na dráhu
38. Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení na interferony nebo interleukin-2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je delší, před zahájením udržovací léčby ve studii
39. Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně mimo jiné prednisonu, dexametazonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek působících proti nádorovému nekrotickému faktoru) během 2 týdnů před zahájením udržovací léčby ve studii nebo požadavku na systémovou léčbu imunosupresivní léky během studie.