Лечение метастазов колоректального рака в печень с помощью иммунотерапии и бевацизумаба (CLIMB)

<Критерии включения>

Рассмотрение, связанное с пациентом

1. Предоставили письменное информированное согласие до проведения каких-либо конкретных процедур исследования
2. Желание и способность соблюдать протокол
3. ≧ 20 лет на момент подписания Формы информированного согласия
4. Статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤1

Рассмотрение, связанное с заболеванием

1. Гистологически диагностированная колоректальная аденокарцинома
2. Метастазы в печень колоректальной аденокарциномы, подтвержденные биопсией

3. Метастатические поражения печени следует рассматривать как потенциально операбельные после конверсионной химиотерапии мультидисциплинарной командой и они должны соответствовать одному из следующих критериев:

   • Количество метастатических отложений ≧ 4
   • Возможен край резекции
   • Вовлечение крупных печеночных сосудов
   • Наличие внепеченочных метастазов (если предполагается их лечение с лечебной целью и не изменение плана печеночной метастазэктомии)
   • Высокая вероятность недостаточного остаточного объема печени после операции
4. Измеряется по критериям RECIST 1.1.
5. Одно или несколько поражений печени должны быть доступны для биопсии.
6. Должна быть доступна архивная опухолевая ткань из метастатического поражения печени, полученная во время первоначальной диагностики.

7. Адекватные функции основных органов следующие:

   • Кроветворная функция: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≧ 1500/мм3, тромбоциты ≧ 100 000/мм3
   • Функция печени: билирубин сыворотки ≦ 2 x верхняя граница нормы (ВГН), уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ)/аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≦ 5 x ВГН
   • Функция почек: креатинин сыворотки ≦ 1,5 x ULN
8. Международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5 или активированный частичный тромбопластин (АЧТВ) < 1,5 x ВГН в течение 14 дней до начала исследуемого лечения для пациентов, не получающих антикоагулянты. Для пациентов, получающих антикоагулянты, МНО и АЧТВ должны быть в пределах медицинского стандарта регистрирующего учреждения.

Другие соображения

1. Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции с частотой неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата после приема последней дозы препарата. исследование лечения

   я. Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (≥12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки). ).

   II. Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.

2. Мужчины должны практиковать воздержание или использовать презервативы, а также воздерживаться от донорства спермы в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

<Критерии исключения>

Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании:

1. Внепеченочные метастазы, которые не являются кандидатами на лечение с лечебной целью (например, резекция, лучевая или радиочастотная абляция)
2. Наличие метастазов в центральную нервную систему (ЦНС)
3. Сопутствующий или предыдущий анамнез другого первичного рака в течение 3 лет до исследуемого лечения, за исключением радикально леченного рака шейки матки in situ, немеланоматозного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря (pTis или pT1) и радикально леченного рака щитовидной железы любой стадии. Сопутствующий гистологически подтвержденный нерезецированный рак щитовидной железы без отдаленных метастазов может быть разрешен с согласия главного исследователя.
4. Хронический алкогольный гепатит или цирроз
5. Хронический гепатит В, определяемый как ДНК ВГВ (> 2000 МЕ/мл) и АЛТ > верхней границы нормального диапазона, должен лечиться противовирусными препаратами до включения в исследование для достижения надлежащей вирусной супрессии (ДНК ВГВ <2000 МЕ/мл), а противовирусные препараты прием препаратов необходимо поддерживать в течение периода исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого лечения.
6. Предшествующая химиотерапия по поводу метастатического заболевания
7. Неконтролируемое соматическое заболевание застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев, в том числе неконтролируемая с медицинской точки зрения инфекция, неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев
8. Предшествующая адъювантная химиотерапия FOLFOX
9. Предшествующая адъювантная химиотерапия, если она проводится в течение 6 месяцев до включения в исследование
10. Текущее или недавнее (в течение 10 дней от начала исследуемого лечения) применение аспирина (>325 мг/сут), клопидогреля (>75 мг/сут), терапевтических или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков в терапевтических целях (терапевтические антикоагулянты в стабильной дозе в течение не менее чем за 2 недели до начала исследования разрешено лечение)
11. Известное злоупотребление алкоголем или наркотиками
12. Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков в начале исследуемого лечения.
13. Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяется как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.)
14. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
15. Анамнез или данные физического или неврологического обследования о заболеваниях ЦНС (например, судороги), не связанные с раком, за исключением случаев адекватного лечения стандартной медикаментозной терапией.
16. Неконтролируемая хроническая периферическая невропатия ≥ 2 степени по CTCAE
17. Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний артериальный тромбоз) в течение 6 месяцев после начала исследуемого лечения
18. Любая предыдущая венозная тромбоэмболия > CTCAE Grade 3 в течение 12 месяцев до начала исследуемого лечения
19. Кровохарканье в анамнезе ≥ 2 степени (определяется как ≥ 2,5 мл ярко-красной крови на эпизод) в течение 1 месяца после начала исследуемого лечения
20. История или признаки наследственного геморрагического диатеза или значительной коагулопатии с риском кровотечения (т.е. при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
21. Хирургическая процедура (включая открытую биопсию, хирургическую резекцию, ревизию раны или любую другую серьезную операцию, связанную с проникновением в полость тела) или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала исследуемого лечения, или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры (кроме метастазэктомия печени) в ходе исследования
22. Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта, внутрибрюшной абсцесс или активное желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения
23. Серьезная, незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости
24. Известная гиперчувствительность к любому компоненту любого исследуемого препарата.
25. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
26. Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы
27. Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследования или в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата
28. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
29. Известная гиперчувствительность или аллергия на продукты из клеток яичников китайского хомячка.

30. Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:

    • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
    • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.

    • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

      • Сыпь должна покрывать 10% поверхности тела.
      • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
      • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
31. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или предшествующая трансплантация паренхиматозных органов
32. Идиопатический легочный фиброз, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), медикаментозный пневмонит или идиопатический пневмонит, или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки (в анамнезе радиационный пневмонит в поле облучения (фиброз) разрешено.)
33. Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

34. Активная инфекция вируса гепатита С (ВГС), определяемая как наличие положительного теста на антитела к ВГС с последующим положительным тестом на РНК ВГС при скрининге.

    • Тест на РНК ВГС будет проводиться только для пациентов с положительным тестом на антитела к ВГС.
    • Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
35. Активный туберкулез
36. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до начала исследования, поддерживающее лечение или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.
37. Предшествующее лечение агонистами кластера дифференцировки (CD)137, антигеном, ассоциированным с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA)4, терапевтическими антителами против PD-1 или анти-PD-L1 или агентами, воздействующими на пути
38. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерфероны или интерлейкин-2) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до начала поддерживающей терапии в исследовании.
39. Лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли) в течение 2 недель до начала исследования. иммуносупрессивные препараты во время исследования.