Tratamento de metástases hepáticas colorretais com imunoterapia e bevacizumabe (CLIMB)

<Critérios de inclusão>

Consideração relacionada ao paciente

1. Forneceu consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento específico do estudo
2. Disposto e capaz de cumprir o protocolo
3. ≧ 20 anos de idade no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
4. Status do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤1

Considerações relacionadas à doença

1. Adenocarcinoma colorretal diagnosticado histologicamente
2. Metástases hepáticas de adenocarcinoma colorretal confirmadas por biópsia

3. As lesões metastáticas hepáticas devem ser consideradas potencialmente ressecáveis ​​após quimioterapia de conversão por equipe multidisciplinar e devem atender a um dos seguintes critérios:

   • Número de depósito metastático ≧ 4
   • Possibilidade de margem de ressecção pode estar envolvida
   • Envolvimento dos principais vasos hepáticos
   • Presença de metástases extra-hepáticas (caso se deva tratar com objetivo curativo e não alterar um plano de metastasectomia hepática)
   • Alta probabilidade de volume hepático residual insuficiente após a cirurgia
4. Mensurável pelos critérios RECIST 1.1.
5. Uma ou mais lesões hepáticas devem ser acessíveis para biópsia
6. O tecido tumoral de arquivo da lesão hepática metastática obtido no momento do diagnóstico inicial deve estar disponível.

7. Funções adequadas dos principais órgãos da seguinte forma:

   • Função hematopoiética: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≧ 1.500/mm3, Plaquetas ≧ 100.000/mm3
   • Função hepática: bilirrubina sérica ≦ 2 x Limite superior do normal (LSN), Aspartato aminotransferase (AST)/Alanina aminotransferase (ALT) ≦ níveis 5 x LSN
   • Função renal: creatinina sérica ≦ 1,5 x LSN
8. Razão normalizada internacional (INR) < 1,5 ou Tromboplastina parcial ativada (aPTT) < 1,5 x LSN dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo para pacientes que não receberam anticoagulação. Para pacientes recebendo anticoagulantes, INR e aPTT devem estar dentro do padrão médico da instituição de inscrição.

Outras considerações

1. Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos com uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo após a última dose de estudar tratamento

   eu. Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≧12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero ).

   ii. Exemplos de métodos anticoncepcionais com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, anticoncepcionais hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.

2. Para os homens, eles devem praticar abstinência ou uso de preservativo e abster-se de doar esperma durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.

<Critérios de Exclusão>

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada no estudo:

1. Metástases extra-hepáticas que não sejam candidatas a tratamento de finalidade curativa (ex. ressecção, radiação ou ablação por radiofrequência)
2. Presença de metástases no sistema nervoso central (SNC)
3. História concomitante ou anterior de outro câncer primário dentro de 3 anos antes do tratamento do estudo, exceto para câncer cervical tratado curativamente in situ, câncer de pele não melanomatoso, câncer superficial de bexiga (pTis ou pT1) e câncer de tireoide tratado curativamente em qualquer estágio. O câncer de tireoide concomitante, confirmado histologicamente, não ressecado sem metástase à distância pode ser permitido com o consentimento do investigador principal.
4. Hepatite alcoólica crônica ou cirrose
5. A hepatite B crônica, definida como HBV DNA (> 2.000 UI / mL) e ALT> limite superior da faixa normal, deve ser tratada com medicamentos antivirais antes da inscrição para atingir a supressão viral apropriada (HBV DNA <2.000 UI / mL) e o antiviral os medicamentos devem ser mantidos durante o período de tratamento do estudo e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.
6. Quimioterapia prévia para doença metastática
7. Doença médica não controlada insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio dentro de 6 meses incluindo infecção medicamente não controlada, hipertensão não controlada, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio dentro de 6 meses
8. Quimioterapia FOLFOX adjuvante anterior
9. Quimioterapia adjuvante anterior, se administrada dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
10. Uso atual ou recente (dentro de 10 dias do início do tratamento do estudo) de aspirina (>325mg/dia), clopidogrel (>75mg/dia), anticoagulantes terapêuticos ou parenterais ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos (anticoagulação terapêutica em uma dose estável por pelo menos pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo é permitido)
11. Abuso conhecido de álcool ou drogas
12. Infecção ativa exigindo antibióticos intravenosos no início do tratamento do estudo
13. Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica >150mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100mmHg)
14. História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
15. Histórico ou evidência após exame físico ou neurológico de doença do SNC (p. convulsões) não relacionadas ao câncer, a menos que sejam adequadamente tratadas com terapia médica padrão
16. Neuropatia periférica crônica não controlada ≥ CTCAE grau 2
17. Doença vascular significativa (por ex. aneurisma aórtico que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial recente) dentro de 6 meses após o início do tratamento do estudo
18. Qualquer tromboembolismo venoso anterior > CTCAE Grau 3 dentro de 12 meses antes do início do tratamento do estudo
19. Histórico de hemoptise ≥ Grau 2 (definido como ≥ 2,5 mL de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês do início do tratamento do estudo
20. Histórico ou evidência de diátese hemorrágica hereditária ou coagulopatia significativa com risco de sangramento (ou seja, na ausência de anticoagulação terapêutica)
21. Procedimento cirúrgico (incluindo biópsia aberta, ressecção cirúrgica, revisão de ferida ou qualquer outra cirurgia importante envolvendo a entrada em uma cavidade corporal) ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante (que não seja metastasectomia hepática) durante o curso do estudo
22. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, abscesso intra-abdominal ou sangramento GI ativo dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo
23. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
24. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de qualquer um dos medicamentos do estudo
25. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
26. Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase
27. Grávida ou amamentando, ou com intenção de engravidar durante o estudo ou dentro de 6 meses após a última dose do tratamento do estudo
28. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez de soro ou urina dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
29. Hipersensibilidade ou alergia conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês

30. Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções:

    • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
    • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.

    • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

      • A erupção cutânea deve cobrir 10% da superfície corporal
      • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
      • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
31. Transplante de medula óssea alogênico prévio ou transplante de órgão sólido prévio
32. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p. é permitido.)
33. Teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)

34. Infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV), definida como tendo um teste de anticorpo HCV positivo seguido por um teste de RNA de HCV positivo na triagem

    • O teste de HCV RNA será realizado apenas para pacientes que tenham um teste de anticorpo HCV positivo.
    • Os pacientes positivos para anticorpos de HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA de HCV.
35. tuberculose ativa
36. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento de manutenção do estudo ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo
37. Tratamento prévio com agonistas do cluster de diferenciação (CD)137, antígeno associado ao linfócito T anti-citotóxico (CTLA)4, anticorpo terapêutico anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou agentes direcionados à via
38. Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons ou interleucina-2) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas do medicamento, o que for mais longo, antes do início do tratamento de manutenção do estudo
39. Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento de manutenção do estudo ou necessidade de tratamento sistêmico medicamentos imunossupressores durante o ensaio.