Traitement des métastases hépatiques colorectales par immunothérapie et bevacizumab (CLIMB)

<Critères d'inclusion>

Considération liée au patient

1. Avoir fourni un consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'étude
2. Volonté et capable de se conformer au protocole
3. ≧ 20 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé
4. Statut ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤1

Considérations liées à la maladie

1. Adénocarcinome colorectal diagnostiqué histologiquement
2. Métastases hépatiques d'un adénocarcinome colorectal confirmées par biopsie

3. Les lésions hépatiques métastatiques doivent être considérées comme potentiellement résécables après une chimiothérapie de conversion par une équipe pluridisciplinaire et doivent répondre à l'un des critères suivants :

   • Nombre de dépôt métastatique ≧ 4
   • La possibilité d'une marge de résection pourrait être impliquée
   • Atteinte des principaux vaisseaux hépatiques
   • Présence de métastases extrahépatiques (si elles sont censées être traitées à visée curative et ne pas modifier un projet de métastasectomie hépatique)
   • Forte probabilité de volume hépatique résiduel insuffisant après la chirurgie
4. Mesurable selon les critères RECIST 1.1.
5. Une ou plusieurs lésions hépatiques doivent être accessibles pour une biopsie
6. Le tissu tumoral d'archives de la lésion hépatique métastatique obtenu au moment du diagnostic initial doit être disponible.

7. Fonctions adéquates des organes principaux comme suit :

   • Fonction hématopoïétique : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≧ 1 500/mm3, plaquettes ≧ 100 000/mm3
   • Fonction hépatique : bilirubine sérique ≦ 2 x limite supérieure de la normale (LSN), aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) ≦ niveaux 5 x LSN
   • Fonction rénale : créatinine sérique ≦ 1,5 x LSN
8. Rapport international normalisé (INR) < 1,5 ou thromboplastine partielle activée (aPTT) < 1,5 x LSN dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation. Pour les patients recevant des anticoagulants, l'INR et l'aPTT doivent être conformes à la norme médicale de l'établissement d'inscription.

Autres considérations

1. Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude après la dernière dose de étudier le traitement

   je. Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≧ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus ).

   ii. Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre.

2. Pour les hommes, ils doivent pratiquer l'abstinence ou utiliser des préservatifs, et s'abstenir de don de sperme pendant la période de traitement et pendant 6 mois après leur dernière dose de traitement à l'étude pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de traitement à l'étude.

<Critères d'exclusion>

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'entrée à l'étude :

1. Les métastases extrahépatiques non candidates à un traitement à visée curative (ex. résection, radiothérapie ou ablation par radiofréquence)
2. Présence de métastases du système nerveux central (SNC)
3. Antécédents concomitants ou antérieurs d'un autre cancer primaire dans les 3 ans précédant le traitement de l'étude, à l'exception du cancer du col de l'utérus traité curativement in situ, du cancer de la peau non mélanomateux, du cancer superficiel de la vessie (pTis ou pT1) et du cancer de la thyroïde traité curativement de tout stade. Un cancer de la thyroïde concomitant, histologiquement confirmé, non réséqué, sans métastase à distance pourrait être autorisé avec l'accord de l'investigateur principal.
4. Hépatite alcoolique chronique ou cirrhose
5. L'hépatite B chronique, définie comme l'ADN du VHB (> 2 000 UI / mL) et ALT> limite supérieure de la plage normale, doit être traitée avec des médicaments antiviraux avant l'inscription pour atteindre une suppression virale appropriée (ADN du VHB <2 000 UI / mL), et l'antiviral les médicaments doivent être maintenus pendant la période de traitement de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement de l'étude.
6. Chimiothérapie antérieure pour la maladie métastatique
7. Maladie médicale non contrôlée insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde dans les 6 mois, y compris infection médicalement non contrôlée, hypertension non contrôlée, angor instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde dans les 6 mois
8. Antécédents de chimiothérapie adjuvante FOLFOX
9. Chimiothérapie adjuvante antérieure, si administrée dans les 6 mois avant l'entrée à l'étude
10. Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant le début du traitement à l'étude) d'aspirine (> 325 mg/jour), de clopidogrel (> 75 mg/jour), d'anticoagulants thérapeutiques ou parentéraux ou d'agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques (anticoagulation thérapeutique à dose stable pendant au au moins 2 semaines avant le début du traitement de l'étude est autorisé)
11. Abus connu d'alcool ou de drogues
12. Infection active nécessitant des antibiotiques intraveineux au début du traitement à l'étude
13. Hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg)
14. Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
15. Antécédents ou preuves à l'examen physique ou neurologique d'une maladie du SNC (par ex. convulsions) sans rapport avec le cancer à moins d'être traité de manière adéquate avec un traitement médical standard
16. Neuropathie périphérique chronique non contrôlée ≥ CTCAE grade 2
17. Maladie vasculaire importante (par ex. anévrisme de l'aorte nécessitant une réparation chirurgicale ou une thrombose artérielle récente) dans les 6 mois suivant le début du traitement à l'étude
18. Toute thromboembolie veineuse antérieure> CTCAE Grade 3 dans les 12 mois précédant le début du traitement à l'étude
19. Antécédents d'hémoptysie ≥ Grade 2 (défini comme ≥ 2,5 mL de sang rouge vif par épisode) dans le mois suivant le début du traitement à l'étude
20. Antécédents ou signes de diathèse hémorragique héréditaire ou de coagulopathie importante à risque hémorragique (c'est-à-dire en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
21. Procédure chirurgicale (y compris biopsie ouverte, résection chirurgicale, révision de plaie ou toute autre intervention chirurgicale majeure impliquant l'entrée dans une cavité corporelle) ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure (autre que métastasectomie hépatique) au cours de l'étude
22. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale, d'abcès intra-abdominal ou de saignement gastro-intestinal actif dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
23. Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée
24. Hypersensibilité connue à l'un des composants de l'un des médicaments à l'étude
25. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
26. Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase
27. Enceinte ou allaitante, ou ayant l'intention de devenir enceinte pendant l'étude ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude
28. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
29. Hypersensibilité ou allergie connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois

30. Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes :

    • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone thyroïdienne de remplacement sont éligibles pour l'étude.
    • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.

    • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

      • L'éruption doit couvrir 10 % de la surface corporelle
      • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
      • Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ou des corticostéroïdes à forte puissance ou par voie orale au cours des 12 derniers mois
31. Transplantation de moelle osseuse allogénique antérieure ou transplantation d'organe solide antérieure
32. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumopathie d'origine médicamenteuse ou pneumopathie idiopathique, ou preuve de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique (antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) est autorisé.)
33. Test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

34. Infection active par le virus de l'hépatite C (VHC), définie comme ayant un test d'anticorps du VHC positif suivi d'un test d'ARN du VHC positif lors du dépistage

    • Le test d'ARN du VHC sera effectué uniquement pour les patients qui ont un test d'anticorps du VHC positif.
    • Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
35. Tuberculose active
36. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement d'entretien de l'étude ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude
37. Traitement antérieur avec des agonistes du cluster de différenciation (CD) 137, un antigène associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA) 4, un anticorps thérapeutique anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou des agents ciblant la voie
38. Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons ou l'interleukine-2) dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament, selon la plus longue des deux, avant le début du traitement d'entretien de l'étude
39. Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale) dans les 2 semaines précédant le début du traitement d'entretien de l'étude, ou nécessité d'un traitement systémique médicaments immunosuppresseurs pendant l'essai.