Leczenie przerzutów do wątroby jelita grubego za pomocą immunoterapii i bewacyzumabu (CLIMB)

<Kryteria włączenia>

Rozważanie związane z pacjentem

1. Wyraził pisemną świadomą zgodę przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem
2. Chętny i zdolny do przestrzegania protokołu
3. ≧ 20 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody
4. Status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1

Rozważanie związane z chorobą

1. Rozpoznany histologicznie gruczolakorak jelita grubego
2. Przerzuty gruczolakoraka jelita grubego do wątroby potwierdzone biopsją

3. Zmiany przerzutowe w wątrobie należy uznać za potencjalnie resekcyjne po chemioterapii konwersyjnej przeprowadzonej przez zespół multidyscyplinarny i powinny one spełniać jedno z poniższych kryteriów:

   • Liczba złogów przerzutowych ≧ 4
   • W grę może wchodzić możliwość marginesu resekcji
   • Zajęcie głównych naczyń wątrobowych
   • Obecność przerzutów pozawątrobowych (jeśli mają być leczone w celu wyleczenia i nie mają na celu zmiany planu wycięcia przerzutów do wątroby)
   • Wysokie prawdopodobieństwo niedostatecznej zalegającej objętości wątroby po operacji
4. Mierzalne według kryteriów RECIST 1.1.
5. Jedna lub więcej zmian w wątrobie powinna być dostępna do biopsji
6. Dostępna musi być archiwalna tkanka guza z przerzutowej zmiany w wątrobie, uzyskana w momencie wstępnego rozpoznania.

7. Odpowiednie główne funkcje narządów w następujący sposób:

   • Czynność krwiotwórcza: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≧ 1500/mm3, liczba płytek krwi ≧ 100 000/mm3
   • Czynność wątroby: bilirubina w surowicy ≦ 2 x górna granica normy (GGN), aminotransferaza asparaginianowa (AST)/aminotransferaza alaninowa (ALT) ≦ poziomy 5 x GGN
   • Czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy ≦ 1,5 x GGN
8. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5 lub Częściowa tromboplastyna aktywowana (aPTT) < 1,5 x GGN w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania u pacjentów nieotrzymujących leków przeciwzakrzepowych. W przypadku pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe INR i aPTT muszą mieścić się w normie medycznej instytucji rekrutującej.

Inne względy

1. Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji o wskaźniku niepowodzenia < 1% rocznie w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku po ostatniej dawce studiować leczenie

   ja. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (brak miesiączki trwający co najmniej 12 miesięcy bez określonej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy ).

   II. Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne.

2. W przypadku mężczyzn muszą oni praktykować abstynencję lub używać prezerwatyw oraz powstrzymać się od dawstwa nasienia w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku w okresie leczenia oraz przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

<Kryteria wykluczenia>

Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczeni z udziału w badaniu:

1. Przerzuty pozawątrobowe, które nie są kandydatami do leczenia w celu wyleczenia (np. resekcja, radioterapia lub ablacja prądem o częstotliwości radiowej)
2. Obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
3. Jednoczesna lub wcześniejsza historia innego raka pierwotnego w ciągu 3 lat przed leczeniem w ramach badania, z wyjątkiem leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, nieczerniakowego raka skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego (pTis lub pT1) i leczonego wyleczalnie raka tarczycy w dowolnym stadium. Jednoczesny, potwierdzony histologicznie, nieoperowany rak tarczycy bez przerzutów odległych może być dopuszczony za zgodą głównego badacza.
4. Przewlekłe alkoholowe zapalenie wątroby lub marskość
5. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, definiowane jako HBV DNA (> 2000 IU/ml) i ALT > górna granica normy, musi być leczone lekami przeciwwirusowymi przed włączeniem do badania, aby osiągnąć odpowiednią supresję wirusową (HBV DNA <2000 IU/ml), a leki przeciwwirusowe leki muszą być utrzymane w okresie leczenia badanym lekiem i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
6. Wcześniejsza chemioterapia choroby przerzutowej
7. Niekontrolowana choroba medyczna zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy, w tym niekontrolowane medycznie zakażenie, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy
8. Wcześniejsza uzupełniająca chemioterapia FOLFOX
9. Wcześniejsza chemioterapia adjuwantowa, jeśli została podana w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
10. Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania) stosowanie aspiryny (>325 mg/dobę), klopidogrelu (>75 mg/dobę), terapeutycznych lub pozajelitowych antykoagulantów lub środków trombolitycznych w celach terapeutycznych (terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe w stałej dawce przez co najmniej co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leku)
11. Znane nadużywanie alkoholu lub narkotyków
12. Aktywna infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków na początku badanego leczenia
13. Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi >150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg)
14. Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
15. Historia lub dowody na podstawie badania fizykalnego lub neurologicznego choroby OUN (np. napady padaczkowe) niezwiązane z rakiem, chyba że są odpowiednio leczone standardową terapią medyczną
16. Niekontrolowana przewlekła neuropatia obwodowa ≥ stopnia 2. wg CTCAE
17. Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający leczenia chirurgicznego lub niedawno przebyta zakrzepica tętnicza) w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
18. Jakakolwiek wcześniejsza żylna choroba zakrzepowo-zatorowa > stopnia 3. wg CTCAE w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
19. Krwioplucie stopnia ≥ 2 w wywiadzie (zdefiniowane jako ≥ 2,5 ml jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
20. Historia lub dowód wrodzonej skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii z ryzykiem krwawienia (tj. przy braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)
21. zabieg chirurgiczny (w tym biopsja otwarta, resekcja chirurgiczna, rewizja rany lub jakakolwiek inna poważna operacja obejmująca wejście do jamy ciała) lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego (innego niż przerzuty do wątroby) w trakcie badania
22. Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego, ropnia w jamie brzusznej lub czynnego krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
23. Poważna, niegojąca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości
24. Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik któregokolwiek z badanych leków
25. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
26. Znany niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej
27. Ciąża, karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
28. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
29. Znana nadwrażliwość lub alergia na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego

30. Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami:

    • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy.
    • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.

    • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

      • Wysypka musi pokrywać 10% powierzchni ciała
      • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
      • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy
31. Uprzedni allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub uprzedni przeszczep narządu miąższowego
32. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej (Historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie) jest dozwolone.)
33. Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)

34. Czynna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), zdefiniowana jako dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie dodatni wynik testu HCV RNA podczas badania przesiewowego

    • Test HCV RNA będzie wykonywany tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV.
    • Pacjenci z dodatnim wynikiem na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
35. Aktywna gruźlica
36. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego badanie lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania
37. Wcześniejsze leczenie agonistami klastra różnicowania (CD)137, antygenem związanym z limfocytami T cytotoksycznymi (CTLA)4, przeciwciałem terapeutycznym anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub środkami ukierunkowanymi na szlak
38. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub interleukiną-2) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego badanie
39. Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, deksametazonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego badanie lub konieczność ogólnoustrojowego leki immunosupresyjne podczas badania.