Behandling av kolorektale levermetastaser med immunterapi og bevacizumab (CLIMB)

<Inkluderingskriterier>

Pasientrelatert hensyn

1. Har gitt skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer
2. Villig og i stand til å overholde protokollen
3. ≧ 20 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status på ≤1

Sykdomsrelatert vurdering

1. Histologisk diagnostisert kolorektalt adenokarsinom
2. Levermetastaser fra kolorektalt adenokarsinom bekreftet gjennom biopsi

3. Levermetastatiske lesjoner bør anses å være potensielt resekterbare etter konverteringskjemoterapi av et tverrfaglig team og bør oppfylle ett av følgende kriterier:

   • Antall metastatiske avsetninger ≧ 4
   • Mulighet for reseksjonsmargin kan være involvert
   • Involvering av store leverkar
   • Tilstedeværelse av ekstrahepatiske metastaser (hvis de er ment å bli behandlet med kurativt mål og ikke for å endre en plan for levermetastasektomi)
   • Høy sannsynlighet for utilstrekkelig gjenværende levervolum etter operasjon
4. Målbar ved RECIST-kriterier 1.1.
5. En eller flere leverlesjoner bør være tilgjengelige for biopsi
6. Arkivert tumorvev fra den metastatiske leverlesjonen oppnådd på tidspunktet for den første diagnosen må være tilgjengelig.

7. Tilstrekkelige hovedorganfunksjoner som følger:

   • Hematopoetisk funksjon: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≧ 1 500/mm3, blodplater ≧ 100 000/mm3
   • Leverfunksjon: serumbilirubin ≦ 2 x øvre normalgrense (ULN), aspartataminotransferase(AST)/alaninaminotransferase(ALT) ≦ nivåer 5 x ULN
   • Nyrefunksjon: serumkreatinin ≦ 1,5 x ULN
8. Internasjonalt normalisert forhold (INR) < 1,5 eller aktivert partiell tromboplastin (aPTT) < 1,5 x ULN innen 14 dager før start av studiebehandling for pasienter som ikke får antikoagulasjon. For pasienter som får antikoagulantia, må INR og aPTT være innenfor den medisinske standarden til institusjonen som registrerer seg.

Andre hensyn

1. For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år i behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen etter siste dose av studiebehandling

   Jeg. En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarcheal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≧12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalderen), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor) ).

   ii. Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.

2. For menn må de praktisere avholdenhet eller kondombruk, og avstå fra sæddonasjon i behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose studiebehandling i behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose studiebehandling.

<Ekskluderingskriterier>

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studiestart:

1. Ekstrahepatiske metastaser som ikke er kandidater for behandling av helbredende formål (f. reseksjon, stråling eller radiofrekvensablasjon)
2. Tilstedeværelse av metastaser i sentralnervesystemet (CNS).
3. Samtidig eller tidligere historie med annen primær kreft innen 3 år før studiebehandling, bortsett fra kurativt behandlet livmorhalskreft in situ, ikke-melanomatøs hudkreft, overfladisk blærekreft (pTis eller pT1) og kurativt behandlet kreft i skjoldbruskkjertelen uansett stadier. Samtidig, histologisk bekreftet, uoperert skjoldbruskkjertelkreft uten fjernmetastaser kunne tillates med samtykke fra hovedetterforskeren.
4. Kronisk alkoholisk hepatitt eller skrumplever
5. Kronisk hepatitt B, definert som HBV-DNA (> 2 000 IE / ml) og ALT> øvre grense for normalområdet, må behandles med antivirale legemidler før registrering for å oppnå passende viral undertrykkelse (HBV-DNA <2000 IE / ml), og det antivirale legemidlet legemidler må opprettholdes under studiebehandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
6. Tidligere kjemoterapi for metastatisk sykdom
7. Ukontrollert medisinsk sykdom kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt innen 6 måneder inkludert medisinsk ukontrollert infeksjon, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt innen 6 måneder
8. Tidligere adjuvant FOLFOX kjemoterapi
9. Tidligere adjuvant kjemoterapi, hvis administrert innen 6 måneder før studiestart
10. Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter start av studiebehandling) bruk av aspirin (>325 mg/dag), klopidogrel (>75 mg/dag), terapeutiske eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler for terapeutiske formål (terapeutisk antikoagulasjon på en stabil dose for kl. minst 2 uker før studiestart er behandling tillatt)
11. Kjent alkohol- eller narkotikamisbruk
12. Aktiv infeksjon som krever intravenøs antibiotika ved oppstart av studiebehandling
13. Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg)
14. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
15. Anamnese eller bevis etter fysisk eller nevrologisk undersøkelse av CNS-sykdom (f.eks. anfall) som ikke er relatert til kreft med mindre de er tilstrekkelig behandlet med standard medisinsk behandling
16. Ukontrollert kronisk perifer nevropati ≥ CTCAE grad 2
17. Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig arteriell trombose) innen 6 måneder etter start av studiebehandling
18. Eventuell tidligere venøs tromboembolisme > CTCAE grad 3 innen 12 måneder før start av studiebehandling
19. Anamnese med hemoptyse ≥ grad 2 (definert som ≥ 2,5 ml knallrødt blod per episode) innen 1 måned etter start av studiebehandlingen
20. Anamnese eller tegn på arvelig blødningsdiatese eller signifikant koagulopati med risiko for blødning (dvs. i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
21. Kirurgisk prosedyre (inkludert åpen biopsi, kirurgisk reseksjon, sårrevisjon eller enhver annen større operasjon som involverer inntrengning i et kroppshule) eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før start av studiebehandling, eller forventning om behov for større kirurgisk prosedyre (annet enn levermetastasektomi) i løpet av studien
22. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon, intraabdominal abscess eller aktiv GI-blødning innen 6 måneder før start av studiebehandling
23. Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
24. Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i noen av studiemedisinene
25. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
26. Kjent dihydropyrimidin-dehydrogenase-mangel
27. Gravid eller ammer, eller har til hensikt å bli gravid under studien eller innen 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen
28. Kvinner i fertil alder må ha et negativt resultat på serum- eller uringraviditetstest innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.
29. Kjent overfølsomhet eller allergi mot eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster

30. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatosis, Sjögren's syndrom, Sjögren's syndrom , eller multippel sklerose, med følgende unntak:

    • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoideaerstatningshormon er kvalifisert for studien.
    • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.

    • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

      • Utslett må dekke 10 % av kroppsoverflaten
      • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
      • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotens eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene
31. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon
32. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT) skanning (Historie om strålingsfelt i pneumonitt) strålingsfelt (fibrosis) er tillatt.)
33. Positiv test for humant immunsviktvirus (HIV)

34. Aktiv hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon, definert som å ha en positiv HCV-antistofftest etterfulgt av en positiv HCV RNA-test ved screening

    • HCV RNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv HCV-antistofftest.
    • Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA.
35. Aktiv tuberkulose
36. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiens vedlikeholdsbehandling eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien
37. Tidligere behandling med Cluster of differentiation (CD)137-agonister, anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen (CTLA)4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutisk antistoff eller pathway-targeting agenter
38. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferoner eller interleukin-2) innen 4 uker eller fem halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er lengst, før oppstart av vedlikeholdsbehandling av studien
39. Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert men ikke begrenset til prednison, deksametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-tumornekrosefaktor-midler) innen 2 uker før start av studievedlikeholdsbehandling. immundempende medisiner under forsøket.