Behandlung von kolorektalen Lebermetastasen mit Immuntherapie und Bevacizumab (CLIMB)

<Einschlusskriterien>

Patientenbezogene Betrachtung

1. Vor allen studienspezifischen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben
2. Bereit und in der Lage, das Protokoll einzuhalten
3. ≧ 20 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung
4. Status der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤1

Krankheitsbezogene Betrachtung

1. Histologisch diagnostiziertes kolorektales Adenokarzinom
2. Lebermetastasen von kolorektalem Adenokarzinom bestätigt durch Biopsie

3. Lebermetastasen sollten nach einer Konversionschemotherapie durch ein multidisziplinäres Team als potenziell resektabel angesehen werden und eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   • Anzahl der metastatischen Ablagerungen ≧ 4
   • Die Möglichkeit eines Resektionsrandes könnte involviert sein
   • Beteiligung großer Lebergefäße
   • Vorhandensein von extrahepatischen Metastasen (wenn sie mit kurativem Ziel behandelt werden sollen und einen Plan für eine hepatische Metastasektomie nicht ändern sollen)
   • Hohe Wahrscheinlichkeit eines unzureichenden Restlebervolumens nach der Operation
4. Messbar nach RECIST-Kriterien 1.1.
5. Eine oder mehrere Leberläsionen sollten für eine Biopsie zugänglich sein
6. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose gewonnenes archiviertes Tumorgewebe der metastasierten Leberläsion muss vorhanden sein.

7. Angemessene Hauptorganfunktionen wie folgt:

   • Hämatopoetische Funktion: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≧ 1.500/mm3, Blutplättchen ≧ 100.000/mm3
   • Leberfunktion: Serumbilirubin ≦ 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≦ Werte 5 x ULN
   • Nierenfunktion: Serumkreatinin ≦ 1,5 x ULN
8. International normalisiertes Verhältnis (INR) < 1,5 oder aktiviertes partielles Thromboplastin (aPTT) < 1,5 x ULN innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung für Patienten, die keine Antikoagulation erhalten. Bei Patienten, die Antikoagulanzien erhalten, müssen INR und aPTT innerhalb des medizinischen Standards der aufnehmenden Einrichtung liegen.

Andere Überlegungen

1. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nach der letzten Dosis von Studienbehandlung

   ich. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 Monate ununterbrochene Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ).

   ii. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Intrauterinpessare aus Kupfer.

2. Männer müssen während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach ihrer letzten Dosis des Studienmedikaments während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf Samenspende verzichten oder Kondome verwenden.

<Ausschlusskriterien>

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienaufnahme ausgeschlossen:

1. Extrahepatische Metastasen, die keine Kandidaten für eine Behandlung mit kurativem Ziel sind (z. Resektion, Bestrahlung oder Hochfrequenzablation)
2. Vorhandensein von Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS).
3. Gleichzeitige oder Vorgeschichte eines anderen primären Krebses innerhalb von 3 Jahren vor Studienbehandlung mit Ausnahme von kurativ behandeltem Gebärmutterhalskrebs in situ, nicht-melanomatösem Hautkrebs, oberflächlichem Blasenkrebs (pTis oder pT1) und kurativ behandeltem Schilddrüsenkrebs jeden Stadiums. Ein gleichzeitiger, histologisch bestätigter, nicht resezierter Schilddrüsenkrebs ohne Fernmetastasen konnte mit Zustimmung des Hauptprüfarztes zugelassen werden.
4. Chronische alkoholische Hepatitis oder Zirrhose
5. Chronische Hepatitis B, definiert als HBV-DNA (> 2.000 IE / ml) und ALT > Obergrenze des Normalbereichs, muss vor der Aufnahme mit antiviralen Medikamenten behandelt werden, um eine angemessene Virussuppression (HBV-DNA < 2.000 IE / ml) und das antivirale Medikament zu erreichen Medikamente müssen während des Studienbehandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments beibehalten werden.
6. Vorherige Chemotherapie bei metastasierter Erkrankung
7. Unkontrollierte medizinische Erkrankung dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten einschließlich medikamentös unkontrollierter Infektion, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten
8. Vorherige adjuvante FOLFOX-Chemotherapie
9. Vorherige adjuvante Chemotherapie, falls innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt verabreicht
10. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) Anwendung von Aspirin (> 325 mg/Tag), Clopidogrel (> 75 mg/Tag), therapeutischen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika zu therapeutischen Zwecken (therapeutische Antikoagulation in stabiler Dosis für at mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung zulässig)
11. Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch
12. Aktive Infektion, die zu Beginn der Studienbehandlung intravenöse Antibiotika erfordert
13. Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck >150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg)
14. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
15. Anamnese oder Nachweis bei körperlicher oder neurologischer Untersuchung einer ZNS-Erkrankung (z. Krampfanfälle), die nicht mit Krebs in Verbindung stehen, es sei denn, sie werden angemessen mit einer medizinischen Standardtherapie behandelt
16. Unkontrollierte chronische periphere Neuropathie ≥ CTCAE-Grad 2
17. Signifikante Gefäßerkrankung (z. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung
18. Jede frühere venöse Thromboembolie > CTCAE-Grad 3 innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
19. Vorgeschichte von Hämoptyse ≥ Grad 2 (definiert als ≥ 2,5 ml hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor Beginn der Studienbehandlung
20. Anamnese oder Nachweis einer ererbten Blutungsdiathese oder einer signifikanten Koagulopathie mit Blutungsrisiko (d. h. ohne therapeutische Antikoagulation)
21. Chirurgischer Eingriff (einschließlich offener Biopsie, chirurgischer Resektion, Wundrevision oder anderer größerer chirurgischer Eingriffe mit Eintritt in eine Körperhöhle) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs (außer Lebermetastasektomie) im Studienverlauf
22. Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, intraabdominellem Abszess oder aktiver GI-Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
23. Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
24. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil eines der Studienmedikamente
25. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
26. Bekannter Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel
27. Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger zu werden
28. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serum- oder Urin-Schwangerschaftstestergebnis haben.
29. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters

30. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom , oder Multiple Sklerose, mit den folgenden Ausnahmen:

    • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die ein Schilddrüsenersatzhormon erhalten, sind für die Studie geeignet.
    • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.

    • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

      • Hautausschlag muss 10 % der Körperoberfläche bedecken
      • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
      • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten
31. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige Transplantation solider Organe
32. idiopathische Lungenfibrose in der Anamnese, organisierende Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierte Pneumonitis oder idiopathische Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs (Anamnese einer Strahlenpneumonitis im Bestrahlungsfeld (Fibrose) ist erlaubt.)
33. Positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus (HIV)

34. Aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, definiert als positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem positiven HCV-RNA-Test beim Screening

    • Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten mit positivem HCV-Antikörpertest durchgeführt.
    • Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
35. Aktive Tuberkulose
36. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienerhaltungsbehandlung oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird
37. Vorherige Behandlung mit Cluster of Differentiation (CD)137-Agonisten, antizytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Antigen (CTLA)4, therapeutischem Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper oder Pathway-Targeting-Mitteln
38. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder Interleukin-2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Studienerhaltungsbehandlung
39. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienerhaltungsbehandlung oder Erfordernis einer systemischen Behandlung immunsuppressive Medikamente während der Studie.