Behandeling van colorectale levermetastasen met immunotherapie en Bevacizumab (CLIMB)

<Inclusiecriteria>

Patiëntgerelateerde afweging

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven voorafgaand aan studiespecifieke procedures
2. Bereid en in staat om het protocol na te leven
3. ≧ 20 jaar oud op het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-status van ≤1

Ziektegerelateerde overweging

1. Histologisch gediagnosticeerd colorectaal adenocarcinoom
2. Levermetastasen van colorectaal adenocarcinoom bevestigd door biopsie

3. Levermetastatische laesies moeten door een multidisciplinair team als mogelijk reseceerbaar worden beschouwd na conversiechemotherapie en moeten aan een van de volgende criteria voldoen:

   • Aantal metastatische afzettingen ≧ 4
   • De mogelijkheid van een resectiemarge kan hierbij betrokken zijn
   • Betrokkenheid van grote levervaten
   • Aanwezigheid van extrahepatische metastasen (als ze verondersteld worden te worden behandeld met een curatief doel en niet om een ​​plan voor hepatische metastasectomie te veranderen)
   • Grote kans op onvoldoende resterend levervolume na de operatie
4. Meetbaar volgens RECIST-criteria 1.1.
5. Een of meer leverlaesies moeten toegankelijk zijn voor biopsie
6. Archieftumorweefsel van de gemetastaseerde leverlaesie verkregen op het moment van de initiële diagnose moet beschikbaar zijn.

7. Adequate belangrijke orgelfuncties als volgt:

   • Hematopoëtische functie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≧ 1.500/mm3, bloedplaatjes ≧ 100.000/mm3
   • Leverfunctie: serumbilirubine ≦ 2 x bovengrens van normaal (ULN), aspartaataminotransferase (AST)/Alanineaminotransferase (ALT) ≦ niveaus 5 x ULN
   • Nierfunctie: serumcreatinine ≦ 1,5 x ULN
8. Internationale genormaliseerde ratio (INR) < 1,5 of Geactiveerde partiële tromboplastine (aPTT) < 1,5 x ULN binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling voor patiënten die geen anticoagulantia krijgen. Voor patiënten die anticoagulantia krijgen, moeten INR en aPTT binnen de medische standaard van de inschrijvende instelling vallen.

Andere Overwegingen

1. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om abstinent te blijven (geen heteroseksuele gemeenschap te hebben) of anticonceptiemethoden te gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling na de laatste dosis van studie behandeling

   i. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≧ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). ).

   ii. Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes.

2. Mannen moeten onthouding of condoomgebruik toepassen en zich onthouden van spermadonatie tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na hun laatste dosis studiebehandeling tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis studiebehandeling.

<Uitsluitingscriteria>

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

1. Extrahepatische metastasen die geen kandidaat zijn voor een curatieve behandeling (bijv. resectie, bestraling of radiofrequente ablatie)
2. Aanwezigheid van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
3. Gelijktijdige of eerdere voorgeschiedenis van een andere primaire vorm van kanker binnen 3 jaar voorafgaand aan de studiebehandeling, met uitzondering van curatief behandelde baarmoederhalskanker in situ, niet-melanomateuze huidkanker, oppervlakkige blaaskanker (pTis of pT1) en curatief behandelde schildklierkanker in elk stadium. Gelijktijdige, histologisch bevestigde, niet-geresectie schildklierkanker zonder metastasen op afstand kan worden toegestaan ​​met instemming van de hoofdonderzoeker.
4. Chronische alcoholische hepatitis of cirrose
5. Chronische hepatitis B, gedefinieerd als HBV DNA (> 2.000 IE/ml) en ALT> bovengrens van het normale bereik, moet vóór inschrijving worden behandeld met antivirale middelen om geschikte virale onderdrukking te bereiken (HBV DNA <2000 IE/ml), en de antivirale geneesmiddelen moeten worden gehandhaafd tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.
6. Eerdere chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte
7. Ongecontroleerde medische ziekte congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden inclusief medisch ongecontroleerde infectie, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden
8. Voorafgaande adjuvante FOLFOX-chemotherapie
9. Voorafgaande adjuvante chemotherapie, indien toegediend binnen 6 maanden voor aanvang van de studie
10. Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na aanvang van de studiebehandeling) gebruik van aspirine (>325 mg/dag), clopidogrel (>75 mg/dag), therapeutische of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische doeleinden (therapeutische antistolling op een stabiele dosis voor minstens minimaal 2 weken voor de start van de studiebehandeling is toegestaan)
11. Bekend alcohol- of drugsmisbruik
12. Actieve infectie waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn aan het begin van de studiebehandeling
13. Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk >150 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg)
14. Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
15. Voorgeschiedenis of bewijs bij lichamelijk of neurologisch onderzoek van CZS-aandoening (bijv. epileptische aanvallen) die geen verband houden met kanker, tenzij adequaat behandeld met standaard medische therapie
16. Ongecontroleerde chronische perifere neuropathie ≥ CTCAE graad 2
17. Ernstige vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel vereist of recente arteriële trombose) binnen 6 maanden na aanvang van de studiebehandeling
18. Elke eerdere veneuze trombo-embolie > CTCAE Graad 3 binnen 12 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
19. Voorgeschiedenis van bloedspuwing ≥ Graad 2 (gedefinieerd als ≥ 2,5 ml helderrood bloed per episode) binnen 1 maand na aanvang van de onderzoeksbehandeling
20. Voorgeschiedenis of bewijs van erfelijke bloedingsdiathese of significante coagulopathie met risico op bloeding (d.w.z. bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
21. Chirurgische ingreep (inclusief open biopsie, chirurgische resectie, wondrevisie of enige andere grote operatie waarbij een lichaamsholte wordt binnengebracht) of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep (anders dan levermetastasectomie) tijdens de studie
22. Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, intra-abdominaal abces of actieve gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
23. Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk
24. Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de onderzoeksmedicatie
25. Voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
26. Bekende dihydropyrimidinedehydrogenasedeficiëntie
27. Zwanger of borstvoeding gevend, of van plan zwanger te worden tijdens de studie of binnen 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling
28. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatief serum- of urinezwangerschapstestresultaat hebben.
29. Bekende overgevoeligheid of allergie voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster

30. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen:

    • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
    • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.

    • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

      • Uitslag moet 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
      • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
      • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden
31. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of eerdere orgaantransplantatie
32. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van computertomografie (CT) -scan van de borst (geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.)
33. Positieve test op humaan immunodeficiëntievirus (hiv)

34. Actieve infectie met het hepatitis C-virus (HCV), gedefinieerd als een positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een positieve HCV-RNA-test bij screening

    • De HCV-RNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten met een positieve HCV-antilichaamtest.
    • Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
35. Actieve tuberculose
36. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderhoudsbehandeling van het onderzoek of de verwachting dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek
37. Voorafgaande behandeling met Cluster of differentiation(CD)137-agonisten, anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen (CTLA)4, anti-PD-1 of anti-PD-L1 therapeutisch antilichaam of pathway-targeting middelen
38. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferonen of interleukine-2) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de start van de onderhoudsbehandeling van het onderzoek
39. Behandeling met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderhoudsbehandeling van het onderzoek of de noodzaak van systemische behandeling. immunosuppressiva tijdens de proef.