Behandling av kolorektala levermetastaser med immunterapi och Bevacizumab (CLIMB)

<Inklusionskriterier>

Patientrelaterat övervägande

1. Har lämnat skriftligt informerat samtycke innan studiespecifika procedurer
2. Vill och kan följa protokollet
3. ≧ 20 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status på ≤1

Sjukdomsrelaterat övervägande

1. Histologiskt diagnostiserat kolorektalt adenokarcinom
2. Levermetastaser från kolorektalt adenokarcinom bekräftade genom biopsi

3. Levermetastaserande lesioner bör anses vara potentiellt resekterbara efter konverteringskemoterapi av multidisciplinärt team och bör uppfylla ett av följande kriterier:

   • Antal metastaserande avlagringar ≧ 4
   • Möjlighet till resektionsmarginal kan vara inblandad
   • Inblandning av stora leverkärl
   • Förekomst av extrahepatiska metastaser (om de är tänkta att behandlas med kurativt syfte och inte för att ändra en plan för levermetastasectomi)
   • Hög sannolikhet för otillräcklig kvarvarande levervolym efter operation
4. Mätbar med RECIST-kriterier 1.1.
5. En eller flera leverskador bör vara tillgängliga för biopsi
6. Arkivtumörvävnad från den metastaserande leverskadan som erhölls vid tidpunkten för den initiala diagnosen måste finnas tillgänglig.

7. Adekvata huvudorganfunktioner enligt följande:

   • Hematopoetisk funktion: Absolut neutrofilantal (ANC) ≧ 1 500/mm3, trombocyter ≧ 100 000/mm3
   • Leverfunktion: serumbilirubin ≦ 2 x Övre normalgräns (ULN), Aspartataminotransferas(AST)/Alaninaminotransferas(ALT) ≦ nivåer 5 x ULN
   • Njurfunktion: serumkreatinin ≦ 1,5 x ULN
8. Internationellt normaliserat förhållande (INR) < 1,5 eller aktiverat partiellt tromboplastin (aPTT) < 1,5 x ULN inom 14 dagar före start av studiebehandling för patienter som inte får antikoagulering. För patienter som får antikoagulantia måste INR och aPTT ligga inom den medicinska standarden för den inskrivna institutionen.

Andra överväganden

1. För fertila kvinnor: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuella samlag) eller använda preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen efter den sista dosen av studiebehandling

   i. En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarcheal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≧12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagande av äggstockar och/eller livmoder). ).

   ii. Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar.

2. För män måste de utöva abstinens eller kondomanvändning och avstå från spermiedonation under behandlingsperioden och i 6 månader efter sin sista dos av studiebehandlingen under behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.

<Uteslutningskriterier>

Patienter som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från att delta i studien:

1. Extrahepatiska metastaser som inte är kandidater för behandling av kurativt syfte (t. resektion, strålning eller radiofrekvensablation)
2. Förekomst av metastaser i centrala nervsystemet (CNS).
3. Samtidig eller tidigare anamnes på annan primär cancer inom 3 år före studiebehandling förutom kurativt behandlad livmoderhalscancer in situ, icke-melanomatös hudcancer, ytlig blåscancer (pTis eller pT1) och kurativt behandlad sköldkörtelcancer oavsett stadie. Samtidig, histologiskt bekräftad, icke-resekterad sköldkörtelcancer utan fjärrmetastaser kunde tillåtas med samförstånd från huvudforskaren.
4. Kronisk alkoholisk hepatit eller cirros
5. Kronisk hepatit B, definierad som HBV-DNA (> 2 000 IE/ml) och ALT> övre normalgräns, måste behandlas med antivirala läkemedel före inskrivning för att uppnå lämplig virussuppression (HBV-DNA <2 000 IE/ml), och det antivirala läkemedel läkemedel måste behållas under studiebehandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.
6. Tidigare kemoterapi för metastaserande sjukdom
7. Okontrollerad medicinsk sjukdom kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt inom 6 månader inklusive medicinskt okontrollerad infektion, okontrollerad hypertoni, instabil angina, symptomatisk hjärtsvikt, hjärtinfarkt inom 6 månader
8. Tidigare adjuvant FOLFOX-kemoterapi
9. Tidigare adjuvant kemoterapi, om den administreras inom 6 månader före studiestart
10. Pågående eller nyligen (inom 10 dagar efter påbörjad studiebehandling) användning av acetylsalicylsyra (>325 mg/dag), klopidogrel (>75 mg/dag), terapeutiska eller parenterala antikoagulantia eller trombolytiska medel för terapeutiska ändamål (terapeutisk antikoagulering på en stabil dos för kl. minst 2 veckor innan studiestart är behandling tillåten)
11. Känt alkohol- eller drogmissbruk
12. Aktiv infektion som kräver intravenös antibiotika vid start av studiebehandling
13. Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck >150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg)
14. Tidigare historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati
15. Historik eller bevis vid fysisk eller neurologisk undersökning av CNS-sjukdom (t.ex. anfall) utan samband med cancer om de inte behandlas adekvat med medicinsk standardbehandling
16. Okontrollerad kronisk perifer neuropati ≥ CTCAE grad 2
17. Betydande vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd arteriell trombos) inom 6 månader efter påbörjad studiebehandling
18. Eventuell tidigare venös tromboembolism > CTCAE Grad 3 inom 12 månader före start av studiebehandling
19. Historik med hemoptys ≥ grad 2 (definierad som ≥ 2,5 ml klarrött blod per episod) inom 1 månad efter start av studiebehandlingen
20. Historik eller tecken på ärftlig blödningsdiates eller signifikant koagulopati med risk för blödning (d.v.s. i frånvaro av terapeutisk antikoagulering)
21. Kirurgisk procedur (inklusive öppen biopsi, kirurgisk resektion, sårrevision eller någon annan större operation som involverar inträde i en kroppshåla) eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före start av studiebehandling, eller förväntan om behov av större kirurgiskt ingrepp (annat än levermetastasektomi) under studiens gång
22. Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation, intraabdominal abscess eller aktiv GI-blödning inom 6 månader före start av studiebehandling
23. Allvarligt, icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur
24. Känd överkänslighet mot någon komponent i någon av studieläkemedlen
25. Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
26. Känd dihydropyrimidindehydrogenasbrist
27. Gravid eller ammande, eller avser att bli gravid under studien eller inom 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen
28. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt resultat av serum- eller uringraviditetstest inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
29. Känd överkänslighet eller allergi mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster

30. Aktiv eller anamnes på autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipid antikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Sjögrens syndrom, Sjögren's syndrom. eller multipel skleros, med följande undantag:

    • Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien.
    • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som har en insulinkur är berättigade till studien.

    • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

      • Utslagen måste täcka 10 % av kroppsytan
      • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider
      • Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna
31. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation
32. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) scan (Historia för strålningsfältet pneumonit i fibros). är tillåtet.)
33. Positivt test för humant immunbristvirus (HIV)

34. Aktiv hepatit C-virusinfektion (HCV), definierad som att ha ett positivt HCV-antikroppstest följt av ett positivt HCV RNA-test vid screening

    • HCV RNA-testet kommer endast att utföras för patienter som har ett positivt HCV-antikroppstest.
    • Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.
35. Aktiv tuberkulos
36. Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före start av studiens underhållsbehandling eller förväntan att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien
37. Tidigare behandling med Cluster of differentiation(CD)137-agonister, anticytotoxiska T-lymfocytassocierade antigen(CTLA)4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar eller vägmålinriktade medel
38. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferoner eller interleukin-2) inom 4 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet, beroende på vilken som är längre, innan studiens underhållsbehandling påbörjas
39. Behandling med systemiska kortikosteroider eller andra systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, dexametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor) inom 2 veckor före start av studiens underhållssystem, immunsuppressiva läkemedel under försöket.