Trattamento delle metastasi epatiche colorettali con immunoterapia e bevacizumab (CLIMB)

<Criteri di inclusione>

Considerazione relativa al paziente

1. Avere fornito il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
2. Disposti e in grado di rispettare il protocollo
3. ≧ 20 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato
4. Stato ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di ≤1

Considerazione relativa alla malattia

1. Adenocarcinoma colorettale diagnosticato istologicamente
2. Metastasi epatiche da adenocarcinoma colorettale confermate mediante biopsia

3. Le lesioni metastatiche epatiche devono essere considerate potenzialmente resecabili dopo chemioterapia di conversione da parte di un team multidisciplinare e devono soddisfare uno dei seguenti criteri:

   • Numero di depositi metastatici ≧ 4
   • Potrebbe essere coinvolta la possibilità di margine di resezione
   • Coinvolgimento dei principali vasi epatici
   • Presenza di metastasi extraepatiche (se devono essere trattate con scopo curativo e non alterare un piano per metastasectomia epatica)
   • Alta probabilità di volume epatico residuo insufficiente dopo l'intervento chirurgico
4. Misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.
5. Una o più lesioni epatiche devono essere accessibili per la biopsia
6. Deve essere disponibile il tessuto tumorale d'archivio della lesione epatica metastatica ottenuta al momento della diagnosi iniziale.

7. Adeguate funzioni degli organi principali come segue:

   • Funzione ematopoietica: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≧ 1.500/mm3, piastrine ≧ 100.000/mm3
   • Funzionalità epatica: bilirubina sierica ≦ 2 x Limite superiore della norma (ULN), Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≦ livelli 5 x ULN
   • Funzionalità renale: creatinina sierica ≦ 1,5 x ULN
8. Rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5 o tromboplastina parziale attivata (aPTT) < 1,5 x ULN entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio per i pazienti che non ricevono anticoagulanti. Per i pazienti che ricevono anticoagulanti, INR e aPTT devono rientrare negli standard medici dell'istituto di iscrizione.

Altre considerazioni

1. Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio dopo l'ultima dose di trattamento in studio

   io. Una donna è considerata potenzialmente fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≧12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione delle ovaie e/o dell'utero ).

   ii. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini al rame.

2. Per gli uomini, devono praticare l'astinenza o l'uso del preservativo e astenersi dalla donazione di sperma durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

<Criteri di esclusione>

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

1. Metastasi extraepatiche non candidate al trattamento a scopo curativo (es. resezione, radiazione o ablazione con radiofrequenza)
2. Presenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC).
3. Storia concomitante o precedente di un altro tumore primario entro 3 anni prima del trattamento in studio ad eccezione del carcinoma cervicale in situ trattato in modo curativo, carcinoma della pelle non melanomatoso, carcinoma della vescica superficiale (pTis o pT1) e carcinoma tiroideo trattato in modo curativo di qualsiasi stadio. Un carcinoma tiroideo concomitante, istologicamente confermato, non resecato senza metastasi a distanza potrebbe essere consentito con l'accordo del ricercatore principale.
4. Epatite alcolica cronica o cirrosi
5. L'epatite cronica B, definita come HBV DNA (> 2.000 IU/mL) e ALT> limite superiore del range normale, deve essere trattata con farmaci antivirali prima dell'arruolamento per raggiungere un'appropriata soppressione virale (HBV DNA <2000 IU/mL) e l'antivirale i farmaci devono essere mantenuti durante il periodo di trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
6. Precedente chemioterapia per malattia metastatica
7. Malattia medica incontrollata insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio entro 6 mesi inclusa infezione non controllata dal punto di vista medico, ipertensione incontrollata, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio entro 6 mesi
8. Precedente chemioterapia adiuvante FOLFOX
9. Precedente chemioterapia adiuvante, se somministrata entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
10. Uso attuale o recente (entro 10 giorni dall'inizio del trattamento in studio) di aspirina (>325 mg/die), clopidogrel (>75 mg/die), anticoagulanti terapeutici o parenterali o agenti trombolitici a scopo terapeutico (anticoagulazione terapeutica a dose stabile per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio è consentito)
11. Abuso noto di alcol o droghe
12. Infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa all'inizio del trattamento in studio
13. Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica >150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg)
14. Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
15. Anamnesi o evidenza all'esame fisico o neurologico di malattia del SNC (ad es. convulsioni) non correlate al cancro a meno che non siano adeguatamente trattate con la terapia medica standard
16. Neuropatia periferica cronica non controllata ≥ CTCAE grado 2
17. Malattie vascolari significative (ad es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa recente) entro 6 mesi dall'inizio del trattamento in studio
18. Qualsiasi precedente tromboembolia venosa > Grado 3 CTCAE entro 12 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
19. Storia di emottisi ≥ Grado 2 (definita come ≥ 2,5 mL di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese dall'inizio del trattamento in studio
20. Anamnesi o evidenza di diatesi emorragica ereditaria o coagulopatia significativa a rischio di sanguinamento (cioè in assenza di terapia anticoagulante)
21. Procedura chirurgica (inclusa biopsia aperta, resezione chirurgica, revisione della ferita o qualsiasi altro intervento chirurgico importante che comporti l'ingresso in una cavità corporea) o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore (diversa da metastasectomia epatica) nel corso dello studio
22. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ascesso intra-addominale o sanguinamento gastrointestinale attivo nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio
23. Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
24. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente di uno qualsiasi dei farmaci in studio
25. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
26. Deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi
27. Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio o entro 6 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio
28. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero o urina entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
29. Ipersensibilità o allergia nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese

30. Attiva o anamnesi di malattia autoimmune o immunodeficienza, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:

    • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormoni tiroidei sostitutivi sono eleggibili per lo studio.
    • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.

    • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

      • L'eruzione cutanea deve coprire il 10% della superficie corporea
      • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
      • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti
31. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organi solidi
32. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica, o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace (Storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi) è permesso.)
33. Test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

34. Infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV), definita come test anticorpale HCV positivo seguito da un test RNA HCV positivo allo screening

    • Il test dell'RNA dell'HCV verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo.
    • I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
35. Tubercolosi attiva
36. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento di mantenimento dello studio o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio
37. Trattamento precedente con agonisti del cluster di differenziazione (CD) 137, antigene associato ai linfociti T anti-citotossici (CTLA) 4, anticorpi terapeutici anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti mirati alla via
38. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o interleuchina-2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima dell'inizio del trattamento di mantenimento dello studio
39. Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento di mantenimento in studio o necessità di terapia sistemica farmaci immunosoppressori durante lo studio.