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Pinometostat 和阿扎胞苷治疗复发性、难治性或新诊断的 11q23 重排急性髓性白血病患者

2023年9月22日 更新者：National Cancer Institute (NCI)

组蛋白甲基转移酶抑制剂 Pinometostat 联合阿扎胞苷治疗 11q23 重排急性髓性白血病患者的 Ib/II 期研究

这项 Ib/II 期试验研究了 pinometostat 与阿扎胞苷一起给药时的副作用和最佳剂量，并了解它在治疗复发（复发）、对治疗无反应（难治性）的急性髓性白血病患者中的效果如何，或者是新诊断的，具有 11q23 重排。 Pinometostat 和阿扎胞苷可通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止癌细胞的生长。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

主要目标：

I. 确定 pinometostat（54 或 90 mg/m^2/天）和阿扎胞苷（75 mg/m^2/天，持续 7 天）的组合是否安全且可耐受MLL 重排急性髓性白血病，无论是在复发/难治性环境中，还是在那些在先前未治疗的环境中选择不接受标准诱导治疗的患者中。 （阶段 Ib） II。 根据总反应率（完全反应 [CR]、不完全骨髓恢复的完全反应 [CRi]、部分反应 [PR] 和形态学无白血病状态 [MLFS]）确定的初步疗效，给予 pinometostat在 1b 期的最大耐受剂量下，与阿扎胞苷联合使用，每天 75 mg/m^2，持续 7 天，用于 MLL 重排急性髓性白血病患者，无论是在复发/难治性环境中还是在那些选择不接受治疗的患者中在先前未治疗的环境中接受标准诱导治疗。 （二期）

次要目标：

I. 进行相关研究以评估这些患者的靶向效应、细胞分化和减少的白血病细胞增殖。 （阶段 Ib 和 II） II。 观察和记录抗肿瘤活性。 (Ib期)

大纲：这是一项 Ib 期、pinometostat 剂量递增研究，随后是 II 期研究。

患者在第 1-28 天连续静脉内 (IV) 接受 pinometostat，并在 10-40 分钟内接受阿扎胞苷 IV，或在周期的前 10 天中有 7 天接受皮下注射 (SC)。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复治疗 6 个周期。

完成研究治疗后，对患者进行为期 1 个月的随访。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

1

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • New York
      • New York、New York、美国、10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 患者必须有组织学或细胞学证实的急性髓性白血病
  • 患者必须有 11q23 易位或部分串联重复，并通过细胞遗传学、荧光原位杂交 (FISH) 或骨髓组确认。 具有 11q23 重排或部分串联重复 (PTD) 的新发和治疗相关的急性髓性白血病 (AML) 都被认为符合条件
  • 患者可能没有在骨髓突变组测试中发现的任何其他可靶向突变（例如 FLT3、IDH1 和 IDH2），或者如果检测到此类突变，则必须拒绝使用靶向药物治疗
  • 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 < 3 (Karnofsky > 60%)
  • 凝血酶原时间 (PT) 和活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x 正常上限 (ULN)
  • 总胆红素 < 机构正常值 (ULN) 上限的 2 倍，除非是由于吉尔伯特病
  • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限
  • 肌酐 =< 机构正常上限 (ULN) 的 2 倍或肌酐清除率肾小球滤过率 (GFR) >= 30 mL/min/1.73 米^2
  • 在预先设置中接受治疗的患者必须拒绝标准护理治疗
  • 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 可以考虑具有亲密法定监护人/看护人的决策能力受损的参与者
  • 患者必须患有可测量的疾病，定义为在外周血或骨髓中可检测到异常原始细胞或存在髓外疾病，包括皮肤白血病。 患有髓外疾病但没有骨髓疾病的患者仍然被认为符合条件
  • 患者之前可能接受过标准护理或实验药物治疗。 也可能包括以前接受过骨髓移植的患者

  • 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性 (+)、乙型肝炎病毒 (HBV)+ 和/或丙型肝炎病毒 (HCV)+ 的患者可能符合以下条件：

    • 在 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加该试验。 抗逆转录病毒疗法不应强烈诱导或抑制 CYP3A4
    • 如果存在慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的证据，则在有指征的情况下，在抑制性治疗中必须检测不到 HBV 病毒载量
    • 如果有丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史，则必须在检测不到 HCV 病毒载量的情况下进行治疗
  • pinometostat 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知组蛋白甲基转移酶抑制剂以及低甲基化剂会致畸，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲），并且在研究参与期间和最后一剂研究治疗后的 4 周内。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及完成 pinometostat 和阿扎胞苷给药后 90 天采取充分的避孕措施

排除标准：

  • 正在接受任何其他研究药物的患者
  • 患有活动性中枢神经系统 (CNS) 疾病的患者被排除在该临床试验之外，因为他们可能会出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。 既往有中枢神经系统疾病病史的患者不会被排除在外
  • 归因于与 pinometostat 或阿扎胞苷相似的化学或生物成分的化合物的过敏反应史
  • 接受 CYP3A4 或 CYP450 系统抑制剂或诱导剂的任何药物或物质的患者应对其药物进行审查，并根据当地机构实践的相互作用进行调整。 由于这些药剂的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品
  • 接受作为 MATE1 和 MATE2-K 转运蛋白抑制剂或诱导剂的任何药物或物质的患者应该根据当地机构的实践审查和调整药物的相互作用。 Pinometostat 已被证明是体外 MATE1 和 MATE2-K 转运蛋白的抑制剂，尽管其临床意义尚不清楚。 pinometostat 和作为 MATE 底物的其他疗法（包括二甲双胍）之间可能会发生药物相互作用。 应咨询经常更新的医学参考资料和/或药剂师，以指导对患者的其他药物进行必要的改变
  • 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、不受控制或有临床意义的心律失常，或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会情况。 患有这些疾病且医学上控制良好的患者可考虑入组
  • 孕妇被排除在本研究之外，因为 pinometostat 是一种具有潜在致畸或流产作用的药物。 由于哺乳期婴儿继发于接受 pinometostat 治疗的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 pinometostat 治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
  • 接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者应审查其治疗方案，以了解与 pinometostat 和阿扎胞苷的潜在药代动力学相互作用。 如果发生潜在的相互作用，可以在咨询患者的主要 HIV 医生后考虑替代疗法
  • 不存在 11q23 重排或不存在 11q23 部分串联重复
  • 具有活动性出血素质的患者
  • QT 间期延长风险增加的患者（例如已知的长 QT 综合征）或校正后的 QT 间期持续超过 450 毫秒，尽管对其他药物进行了调整
  • 有资格或愿意接受新发 AML 强化诱导治疗的患者

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：治疗（pinometostat，阿扎胞苷）
患者在第 1-28 天连续接受 pinometostat IV，并在 10-40 分钟内接受阿扎胞苷 IV，或在周期的前 10 天中有 7 天接受 SC。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复治疗 6 个周期。
药品：阿扎胞苷
给予 IV 或 SC
其他名称：
  • 5个
  • 5-交流电
  • 5-氮杂胞苷
  • 5-AZC
  • 氮杂胞苷
  • 氮杂胞苷, 5-
  • 拉达卡霉素
  • 米洛萨
  • U-18496
  • 维达扎
  • 奥努雷格
药品：皮诺司他
鉴于IV
其他名称：
  • DOT1L 抑制剂 EPZ-5676
  • EPZ-5676

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
剂量限制性毒性 (DLT) 的发生率（Ib 期）
大体时间：截至第 42 天
安全性和耐受性将通过评估 6 名经历 DLT 的患者人数来评估，这些患者定义为显着可疑不良反应或临床显着异常实验室值评估为与疾病进展、并发疾病或伴随药物无关。
截至第 42 天
反应率（第二阶段）
大体时间：联合治疗6个周期后至计数恢复时间
将由 2017 年欧洲白血病网络指南定义为实现完全缓解 (CR)、完全缓解但骨髓恢复不完全 (CRi)、部分缓解 (PR) 或形态学无白血病状态 (MLFS) 的患者人数)，有或没有微小残留病 (MRD)，在任何时间点。
联合治疗6个周期后至计数恢复时间

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
经历过 DLT（Ib 期）的患者人数
大体时间：截至第 42 天
截至第 42 天
H3K79 甲基化的变化（Ib 期）
大体时间：截至第 28 天的基线
将使用描述性统计和图形显示从基线和随后的骨髓样本中比较定量甲基化和甲基化价（例如，如果 H3K27 被甲基化一次、两次或三次）。 将使用 Wilcoxon 符号秩检验来评估与基线相比的治疗后差异。
截至第 28 天的基线
HOXA9 和 Meis1 表达水平的变化（Ib 期）
大体时间：截至第 28 天的基线
将使用描述性统计和图形显示，通过定量聚合酶链反应 (qPCR) 比较来自基线和后续骨髓样本的 HOXA9 和 Meis1 水平的表达水平。 将使用 Wilcoxon 符号秩检验来评估与基线相比的治疗后差异。
截至第 28 天的基线
具有 11q23 重排的细胞比例（Ib 期）
大体时间：截至第 28 天
样本将被储存，并对这些细胞进行细胞遗传学和荧光原位杂交 (FISH) 分析，以评估对治疗有反应的患者是否存在 MLL 重排。
截至第 28 天
绝对中性粒细胞/绝对单核细胞计数的变化（Ib 期）
大体时间：截至第 28 天的基线
将通过在基线和随后的时间点对骨髓活检和外周血样本进行差异化来评估分化，并评估存在的单核细胞/中性粒细胞、条带和骨髓形式的百分比。
截至第 28 天的基线
经历 DLT 的患者数量（第二阶段）
大体时间：治疗后长达 1 个月
治疗后长达 1 个月
基于复发/难治或先前未治疗状态（II 期）的缓解率
大体时间：治疗后长达 1 个月
将根据对复发/难治性或先前未治疗疾病的治疗对患者进行分层。 将描述根据 2017 年欧洲白血病网络指南定义的骨髓活检各层对联合治疗的反应，定义为 CR、CRi、MLFS 或 PR，有或没有 MRD。 将为每个层计算和比较 Kaplan-Meier 估计值。 将生成一份报告以查看所有患者、所有已登记的符合条件的患者以及所有可评估的患者。
治疗后长达 1 个月
H3K79 甲基化的变化（第二阶段）
大体时间：治疗后 1 个月的基线
将使用描述性统计和图形显示从基线和随后的骨髓样本中比较定量甲基化和甲基化价（例如，如果 H3K27 被甲基化一次、两次或三次）。 将使用 Wilcoxon 符号秩检验来评估与基线相比的治疗后差异。
治疗后 1 个月的基线
HOXA9 和 Meis1 表达水平的变化（第二阶段）
大体时间：治疗后 1 个月的基线
将使用描述性统计和图形显示比较来自基线和后续骨髓样本的 HOXA9 和 Meis1 水平的 qPCR 表达水平。 将使用 Wilcoxon 符号秩检验来评估与基线相比的治疗后差异。
治疗后 1 个月的基线
具有 11q23 重排的细胞比例（II 期）
大体时间：治疗后长达 1 个月
样本将被储存，并对这些细胞进行细胞遗传学和 FISH 分析，以评估对治疗有反应的患者是否存在 MLL 重排。
治疗后长达 1 个月
绝对中性粒细胞/绝对单核细胞计数的变化（第二阶段）
大体时间：基线到课程 1 结束
将通过在基线和随后的时间点对骨髓活检和外周血样本进行差异化来评估分化，并评估存在的单核细胞/中性粒细胞、条带和骨髓形式的百分比。
基线到课程 1 结束

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
将 5-aza-2'-脱氧胞苷掺入基因组脱氧核糖核酸 (DNA) 和全基因组 DNA 甲基化的程度（Ib 和 II 期）
大体时间：治疗后长达 1 个月
将与全身性阿扎胞苷暴露和药效学效应相关。
治疗后长达 1 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

National Cancer Institute (NCI)

调查人员

  • 首席研究员：Kamal Menghrajani、JHU Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center LAO

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2020年3月6日

初级完成 (实际的)

2020年12月8日

研究完成 (实际的)

2021年1月12日

研究注册日期

首次提交

2018年10月8日

首先提交符合 QC 标准的

2018年10月8日

首次发布 (实际的)

2018年10月10日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2023年10月18日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年9月22日

最后验证

2023年9月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • NCI-2018-02128 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186691 (美国 NIH 拨款/合同)
  • 10200 (其他标识符：CTEP)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

NCI 致力于根据 NIH 政策共享数据。 有关如何共享临床试验数据的更多详细信息，请访问 NIH 数据共享政策页面的链接

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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