Pinometostat et Azacitidine dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante, réfractaire ou nouvellement diagnostiquée avec réarrangement 11q23

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une leucémie myéloïde aiguë confirmée histologiquement ou cytologiquement
• Les patients doivent avoir une translocation 11q23 ou une duplication partielle en tandem, confirmée par cytogénétique, hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou panel myéloïde. Les leucémies myéloïdes aiguës (LMA) de novo et liées au traitement avec un réarrangement 11q23 ou une duplication en tandem partielle (PTD) sont considérées comme éligibles
• Les patients ne peuvent pas avoir d'autres mutations ciblables (telles que FLT3, IDH1 et IDH2) identifiées lors des tests de panel mutationnels myéloïdes ou doivent refuser le traitement avec un agent ciblé si une telle mutation est détectée
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 3 (Karnofsky > 60 %)
• Temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine totale < 2 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) sauf si elle est due à la maladie de Gilbert
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine =< 2 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) OU clairance de la créatinine débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 30 mL/min/1,73 m^2
• Les patients traités dans le cadre initial doivent refuser le traitement standard
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants dont la capacité de prise de décision est altérée et qui ont un tuteur légal/soignant proche peuvent être pris en considération
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme des blastes anormaux détectables dans le sang périphérique ou la moelle osseuse ou la présence d'une maladie extramédullaire, y compris la leucémie cutanée. Les patients atteints d'une maladie extramédullaire mais sans maladie de la moelle osseuse sont toujours considérés comme éligibles
• Les patients peuvent avoir déjà reçu un traitement avec des agents de référence ou expérimentaux. Les patients ayant déjà subi une greffe de moelle osseuse peuvent également être inclus

• Les patients qui sont positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (+), le virus de l'hépatite B (VHB)+ et/ou le virus de l'hépatite C (VHC)+ peuvent être éligibles comme suit :

  • Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai. Le traitement antirétroviral ne doit pas fortement induire ou inhiber le CYP3A4
  • En cas de signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
  • Si antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC), doit être traité avec une charge virale en VHC indétectable
• Les effets du pinométostat sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les inhibiteurs de l'histone méthyltransférase ainsi que les agents hypométhylants sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, et pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 4 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 90 jours après la fin de l'administration du pinométostat et de l'azacitidine.

Critère d'exclusion:

• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Les patients atteints d'une maladie active du système nerveux central (SNC) sont exclus de cet essai clinique car ils peuvent développer un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres. Les patients ayant des antécédents de maladie du SNC ne seront pas exclus
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au pinométostat ou à l'azacitidine
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs du système CYP3A4 ou CYP450 doivent faire examiner leurs médicaments et ajuster leurs interactions en fonction de la pratique institutionnelle locale. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs des transporteurs MATE1 et MATE2-K doivent faire examiner leurs médicaments et les ajuster pour les interactions en fonction de la pratique institutionnelle locale. Il a été démontré que le pinometostat est un inhibiteur des transporteurs MATE1 et MATE2-K in vitro, bien que la signification clinique de cela ne soit pas claire. Des interactions médicamenteuses peuvent survenir entre le pinométostat et d'autres thérapies qui sont des substrats de MATE, y compris la metformine. Une consultation avec une référence médicale fréquemment mise à jour et/ou un pharmacien doit être recherchée pour guider les changements nécessaires dans les autres médicaments du patient.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque non contrôlée ou cliniquement significative, ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude. Les patients atteints de ces conditions qui sont médicalement bien contrôlés peuvent être considérés pour l'inscription
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le pinométostat est un agent pouvant avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le pinométostat, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le pinométostat. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné doivent revoir leur schéma thérapeutique pour détecter d'éventuelles interactions pharmacocinétiques avec le pinométostat et l'azacitidine. En cas d'interaction potentielle, des thérapies alternatives peuvent être envisagées en consultation avec le médecin principal du VIH du patient.
• Absence de réarrangement 11q23 ou absence de duplication partielle en tandem 11q23
• Patients avec une diathèse hémorragique active
• Patients présentant un risque accru d'allongement de l'intervalle QT (par exemple, en raison d'un syndrome du QT long connu) ou qui ont un intervalle QT corrigé qui est constamment supérieur à 450 ms malgré des ajustements à d'autres médicaments
• Patients éligibles ou désireux de recevoir un traitement d'induction intensif pour la LAM de novo