Пинометостат и азацитидин в лечении пациентов с рецидивирующим, рефрактерным или впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом с перестройкой 11q23

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный острый миелоидный лейкоз.
• Пациенты должны иметь транслокацию 11q23 или частичную тандемную дупликацию, подтвержденную цитогенетикой, флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH) или миелоидной панелью. Подходящим считается как de novo, так и связанный с терапией острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с перестройкой 11q23 или частичной тандемной дупликацией (PTD).
• Пациенты могут не иметь каких-либо других целевых мутаций (таких как FLT3, IDH1 и IDH2), выявленных при тестировании панели миелоидных мутаций, или должны отказаться от лечения таргетным агентом, если такая мутация обнаружена.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) < 3 (Karnofsky > 60%)
• Протромбиновое время (PT) и активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ULN)
• Общий билирубин <в 2 раза превышает верхнюю границу институциональной нормы (ВГН), если только это не связано с болезнью Жильбера
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы
• Креатинин = < 2 раза выше верхней границы институциональной нормы (ВГН) ИЛИ клиренс креатинина, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 30 мл/мин/1,73 м^2
• Пациенты, получающие начальное лечение, должны отказаться от стандартного лечения.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения, имеющие близкого законного опекуна/попечителя, могут быть рассмотрены
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как аномальные бласты, обнаруживаемые в периферической крови или костном мозге, или наличие экстрамедуллярного заболевания, включая кожный лейкоз. Пациенты с экстрамедуллярным заболеванием, но без поражения костного мозга, по-прежнему считаются подходящими.
• Пациенты, возможно, ранее проходили лечение стандартными или экспериментальными препаратами. Также могут быть включены пациенты, ранее перенесшие трансплантацию костного мозга.

• Пациенты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (+), вирус гепатита В (ВГВ)+ и/или вирус гепатита С (ВГС)+ могут иметь следующие права:

  • Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании. Антиретровирусная терапия не должна сильно индуцировать или ингибировать CYP3A4.
  • При наличии признаков хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ), вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана
  • Если в анамнезе инфекция вируса гепатита С (ВГС), необходимо лечение при неопределяемой вирусной нагрузке ВГС.
• Влияние пинометостата на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине и поскольку известно, что ингибиторы гистонметилтрансферазы, а также гипометилирующие агенты обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, и на время участия в исследовании и в течение 4 недель после приема последней дозы исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 90 дней после завершения приема пинометостата и азацитидина.

Критерий исключения:

• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с активным заболеванием центральной нервной системы (ЦНС) исключаются из этого клинического исследования, поскольку у них может развиться прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затруднит оценку неврологических и других нежелательных явлений. Не исключаются пациенты с заболеваниями ЦНС в анамнезе.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с пинометостатом или азацитидином.
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются ингибиторами или индукторами системы CYP3A4 или CYP450, должны пересмотреть свои лекарства и скорректировать их взаимодействие в соответствии с местной лечебной практикой. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются ингибиторами или индукторами транспортеров MATE1 и MATE2-K, должны пересмотреть свои лекарства и скорректировать их взаимодействие в соответствии с местной институциональной практикой. Было показано, что пинометостат является ингибитором транспортеров MATE1 и MATE2-K in vitro, хотя клиническое значение этого неясно. Лекарственные взаимодействия могут возникать между пинометостатом и другими препаратами, которые являются субстратами МАТЕ, включая метформин. Следует обратиться за консультацией к часто обновляемому медицинскому справочнику и/или фармацевту, чтобы провести необходимые изменения в других лекарствах пациента.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, неконтролируемую или клинически значимую сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования. Пациенты с этими состояниями, которые хорошо контролируются с медицинской точки зрения, могут быть рассмотрены для включения в исследование.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что пинометостат является агентом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери пинометостатом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает лечение пинометостатом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• У ВИЧ-позитивных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, следует пересмотреть схему лечения на предмет потенциальных фармакокинетических взаимодействий с пинометостатом и азацитидином. В случае потенциального взаимодействия альтернативные методы лечения могут быть рассмотрены после консультации с лечащим врачом пациента по ВИЧ.
• Отсутствие перестройки 11q23 или отсутствие частичной тандемной дупликации 11q23
• Больные с активным геморрагическим диатезом
• Пациенты с повышенным риском удлинения интервала QT (например, при известном синдроме удлиненного интервала QT) или у которых скорректированный интервал QT постоянно превышает 450 мс, несмотря на корректировку других лекарств.
• Пациенты, которые имеют право или желают получить интенсивную индукционную терапию для лечения ОМЛ de novo