Pinometostat e azacitidina no tratamento de pacientes com leucemia mielóide aguda recidivante, refratária ou recém-diagnosticada com rearranjo 11q23

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter leucemia mielóide aguda confirmada histológica ou citologicamente
• Os pacientes devem ter uma translocação 11q23 ou duplicação tandem parcial, confirmada por citogenética, hibridização in situ fluorescente (FISH) ou painel mieloide. Tanto a leucemia mieloide aguda (AML) de novo quanto a relacionada à terapia com um rearranjo 11q23 ou duplicação parcial em tandem (PTD) são consideradas elegíveis
• Os pacientes podem não ter nenhuma outra mutação direcionável (como FLT3, IDH1 e IDH2) identificada no teste do painel mutacional mieloide ou devem recusar o tratamento com um agente direcionado se tal mutação for detectada
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 3 (Karnofsky > 60%)
• Tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina total < 2 vezes o limite superior do normal institucional (LSN), a menos que devido à doença de Gilbert
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico-pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal
• Creatinina = < 2 vezes o limite superior do normal institucional (LSN) OU taxa de filtração glomerular (TFG) de depuração da creatinina >= 30 mL/min/1,73 m^2
• Os pacientes tratados no cenário inicial devem recusar a terapia padrão de atendimento
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Participantes com capacidade de decisão prejudicada com um tutor/cuidador legal próximo podem ser considerados
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como blastos anormais detectáveis ​​no sangue periférico ou na medula óssea ou a presença de doença extramedular, incluindo leucemia cutânea. Pacientes com doença extramedular, mas sem doença da medula óssea, ainda são considerados elegíveis
• Os pacientes podem ter feito tratamento anterior com tratamento padrão ou agentes experimentais. Pacientes que já passaram por transplante de medula óssea também podem ser incluídos

• Os pacientes que são positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (+), vírus da hepatite B (HBV)+ e/ou vírus da hepatite C (HCV)+ podem ser elegíveis da seguinte forma:

  • Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável em 6 meses são elegíveis para este estudo. A terapia antirretroviral não deve induzir ou inibir fortemente o CYP3A4
  • Se houver evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável em terapia supressiva, se indicado
  • Se história de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), deve ser tratado com carga viral de HCV indetectável
• Os efeitos do pinometostat no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os inibidores da histona metiltransferase, bem como os agentes hipometilantes, são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres em idade fértil e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, e durante a participação no estudo e por 4 semanas após a última dose do tratamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 90 dias após a conclusão da administração de pinometostat e azacitidina

Critério de exclusão:

• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com doença ativa do sistema nervoso central (SNC) foram excluídos deste ensaio clínico porque podem desenvolver disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. Pacientes com história prévia de doença do SNC não serão excluídos
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao pinometostat ou azacitidina
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores do sistema CYP3A4 ou CYP450 devem ter seus medicamentos revisados ​​e ajustados para interações conforme apropriado para a prática institucional local. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores dos transportadores MATE1 e MATE2-K devem ter seus medicamentos revisados ​​e ajustados para interações conforme apropriado para a prática institucional local. Pinometostat demonstrou ser um inibidor dos transportadores MATE1 e MATE2-K in vitro, embora o significado clínico disso não seja claro. Podem ocorrer interações medicamentosas entre o pinometostat e outras terapias que são substratos MATE, incluindo a metformina. A consulta com uma referência médica e/ou farmacêutico frequentemente atualizada deve ser procurada para orientar as mudanças necessárias nos outros medicamentos do paciente
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca não controlada ou clinicamente significativa ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo. Pacientes com essas condições clinicamente bem controladas podem ser considerados para inscrição
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o pinometostat é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com pinometostat, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com pinometostat. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada devem ter seu regime revisado quanto a possíveis interações farmacocinéticas com pinometostat e azacitidina. No caso de uma possível interação, terapias alternativas podem ser consideradas em consulta com o médico de HIV principal do paciente
• Ausência de um rearranjo 11q23 ou ausência de uma duplicação tandem parcial 11q23
• Pacientes com diátese hemorrágica ativa
• Pacientes com risco aumentado de prolongamento do intervalo QT (por exemplo, da conhecida síndrome do QT longo) ou que têm um intervalo QT corrigido que é persistentemente maior que 450 ms, apesar dos ajustes para outros medicamentos
• Pacientes elegíveis ou dispostos a receber terapia de indução intensiva para LMA de novo