Pinometosztát és azacitidin a kiújult, refrakter vagy újonnan diagnosztizált akut myeloid leukémiában szenvedő betegek kezelésében 11q23 átrendeződéssel

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt akut myeloid leukémiával kell rendelkezniük
• A betegeknek 11q23 transzlokációval vagy részleges tandem duplikációval kell rendelkezniük, amelyet citogenetika, fluoreszcencia in situ hibridizáció (FISH) vagy mieloid panel igazol. Mind a de novo, mind a terápiával összefüggő akut myeloid leukémia (AML) 11q23 átrendeződéssel vagy részleges tandem duplikációval (PTD) alkalmasnak tekinthető
• Előfordulhat, hogy a betegeknél a mieloid mutációs panelteszt során nem azonosítottak más célzott mutációt (például FLT3, IDH1 és IDH2), vagy el kell utasítaniuk a célzott szerrel történő kezelést, ha ilyen mutációt észlelnek.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye < 3 (Karnofsky > 60%)
• A protrombin idő (PT) és az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
• Az összbilirubin az intézményi normálérték felső határának (ULN) kétszerese, kivéve, ha Gilbert-kór miatt van
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics transzamináz [SGPT]) = < 2,5-szerese a normál intézményi felső határának
• Kreatinin = az intézményi normális (ULN) felső határának 2-szerese VAGY kreatinin clearance glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 30 ml/perc/1,73 m^2
• Az előzetesen kezelt betegeknek le kell mondaniuk a standard ellátást
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. Figyelembe vehetők a korlátozott döntéshozatali képességű résztvevők, akiknek törvényes gyámja/gondozója van.
• A betegeknek mérhető betegségben kell állniuk, mint a perifériás vérben vagy a csontvelőben kimutatható kóros blasztok, vagy extramedulláris betegség jelenléte, beleértve a leukaemia cutist. Az extramedulláris betegségben szenvedő, de csontvelő-betegségben nem szenvedő betegek továbbra is jogosultak
• Előfordulhat, hogy a betegeket korábban szokásos gondozási vagy kísérleti szerekkel kezelték. A korábban csontvelő-transzplantáción átesett betegek is ide tartozhatnak

• Azok a betegek, akik humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív (+), hepatitis B vírus (HBV)+ és/vagy hepatitis C vírus (HCV)+, az alábbiak szerint jogosultak:

  • Azok a humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek, akik hatékony antiretrovirális terápiában részesülnek 6 hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés mellett, jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban. Az antiretrovirális terápia nem indukálja vagy gátolhatja erősen a CYP3A4-et
  • Ha krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jel, a HBV vírusterhelésnek nem kell kimutathatónak lennie szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
  • Ha a kórelőzményben hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, akkor nem észlelhető HCV vírusterheléssel kell kezelni
• A pinometosztát hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a hiszton-metil-transzferáz-gátlók, valamint a hipometilező szerek teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt, és a vizsgálatban való részvétel idejére és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 4 hétig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a pinometosztát és azacitidin beadása után 90 nappal.

Kizárási kritériumok:

• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Az aktív központi idegrendszeri betegségben (CNS) szenvedő betegeket kizárják ebből a klinikai vizsgálatból, mert progresszív neurológiai diszfunkció alakulhat ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében központi idegrendszeri betegség szerepel, nem zárható ki
• A pinomeosztáthoz vagy azacitidinhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Azoknál a betegeknél, akik olyan gyógyszert vagy anyagot kapnak, amely gátló vagy induktor a CYP3A4 vagy CYP450 rendszerben, gyógyszereiket felül kell vizsgálni, és a helyi intézményi gyakorlatnak megfelelően módosítani kell a kölcsönhatásokat. Mivel ezen szerek listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen konzultáljon egy gyakran frissített orvosi referenciával. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
• Azoknál a betegeknél, akik olyan gyógyszert vagy anyagot kapnak, amely a MATE1 és MATE2-K transzporterek inhibitora vagy induktora, gyógyszereiket felül kell vizsgálni, és a helyi intézményi gyakorlatnak megfelelően módosítani kell a kölcsönhatásokat. A pinometosztátról kimutatták, hogy gátolja a MATE1 és MATE2-K transzportereket in vitro, bár ennek klinikai jelentősége nem tisztázott. Gyógyszerkölcsönhatások léphetnek fel a pinometosztát és más terápiák között, amelyek MATE szubsztrátok, beleértve a metformint is. Konzultálni kell egy gyakran frissített orvosi referenssel és/vagy gyógyszerészrel, hogy útmutatást adjon a beteg egyéb gyógyszereiben szükséges változtatásokhoz.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a kontrollálatlan vagy klinikailag jelentős szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társas helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést. Az ilyen betegségekben szenvedő, orvosilag jól kontrollált betegek felvétele mérlegelhető
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a pinomesztosztát olyan szer, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya pinometosztáttal történő kezeléséből adódóan, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát pinometosztáttal kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegek kezelési rendjét felül kell vizsgálni a pinometosztáttal és azacitidinnel való esetleges farmakokinetikai kölcsönhatások szempontjából. Potenciális interakció esetén a páciens elsődleges HIV-orvosával konzultálva alternatív terápiák is mérlegelhetők
• 11q23 átrendeződés hiánya vagy 11q23 részleges tandem duplikáció hiánya
• Aktív vérzéses diathesisben szenvedő betegek
• Olyan betegek, akiknél fokozott a QT-szakasz megnyúlásának kockázata (például ismert hosszú QT-szindróma miatt), vagy akiknek korrigált QT-intervallumuk tartósan hosszabb 450 ms-nál, annak ellenére, hogy más gyógyszereket alkalmaztak
• Azok a betegek, akik jogosultak vagy hajlandóak intenzív indukciós terápiára a de novo AML miatt