Pinometostat a azacitidin při léčbě pacientů s recidivující, refrakterní nebo nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukémií s přeskupením 11q23

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou akutní myeloidní leukémii
• Pacienti musí mít translokaci 11q23 nebo částečnou tandemovou duplikaci potvrzenou cytogenetikou, fluorescenční in situ hybridizací (FISH) nebo myeloidním panelem. Jak de novo, tak akutní myeloidní leukémie (AML) související s léčbou s 11q23 přeskupením nebo částečnou tandemovou duplikací (PTD) jsou považovány za vhodné
• Pacienti nemusí mít žádné jiné cílené mutace (jako je FLT3, IDH1 a IDH2) identifikované při testování panelu myeloidních mutací nebo musí odmítnout léčbu cílenou látkou, pokud je taková mutace detekována.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 3 (Karnofsky > 60 %)
• Protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) =< 1,5 x horní hranice normy (ULN)
• Celkový bilirubin < 2násobek horní hranice ústavní normy (ULN), pokud není způsoben Gilbertovou chorobou
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin =< 2násobek horní hranice ústavní normy (ULN) NEBO clearance kreatininu glomerulární filtrace (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2
• Pacienti léčení v počáteční fázi musí odmítnout standardní léčbu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Lze vzít v úvahu účastníky se sníženou rozhodovací schopností s blízkým zákonným zástupcem/pečovatelem
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako abnormální blasty detekovatelné v periferní krvi nebo kostní dřeni nebo přítomnost extramedulárního onemocnění, včetně leukémie cutis. Pacienti s extramedulárním onemocněním, ale bez onemocnění kostní dřeně, jsou stále považováni za vhodné
• Pacienti mohli mít předchozí léčbu standardní léčbou nebo experimentálními látkami. Mohou být zahrnuti i pacienti, kteří již dříve podstoupili transplantaci kostní dřeně

• Pacienti, kteří jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) (+), virus hepatitidy B (HBV)+ a/nebo virus hepatitidy C (HCV)+, mohou být způsobilí následovně:

  • Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV), kteří jsou léčeni účinnou antiretrovirovou terapií s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců. Antiretrovirová terapie by neměla silně indukovat nebo inhibovat CYP3A4
  • Pokud je prokázána chronická infekce virem hepatitidy B (HBV), virová nálož HBV musí být při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována
  • Pokud je v anamnéze infekce virem hepatitidy C (HCV), musí být léčena nedetekovatelnou virovou zátěží HCV
• Účinky pinometostatu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory histonmethyltransferázy a hypomethylační látky jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži před vstupem do studie souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence), a po dobu účasti ve studii a po dobu 4 týdnů po poslední dávce studijní léčby. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 90 dnů po dokončení podávání pinometostatu a azacitidinu

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti s aktivním onemocněním centrálního nervového systému (CNS) jsou z této klinické studie vyloučeni, protože se u nich může vyvinout progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích účinků. Pacienti s předchozí anamnézou onemocnění CNS nebudou vyloučeni
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pinometostat nebo azacitidin
• U pacientů užívajících jakékoli léky nebo látky, které jsou inhibitory nebo induktory systému CYP3A4 nebo CYP450, by měla být jejich medikace zkontrolována a upravena z hlediska interakcí, jak je vhodné pro místní institucionální praxi. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• U pacientů, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou inhibitory nebo induktory transportérů MATE1 a MATE2-K, by měla být jejich medikace přezkoumána a upravena s ohledem na interakce, jak je vhodné pro místní institucionální praxi. Bylo prokázáno, že pinometostat je inhibitorem transportérů MATE1 a MATE2-K in vitro, i když klinický význam toho není jasný. Mezi pinometostatem a jinými terapiemi, které jsou substráty MATE, včetně metforminu, může docházet k lékovým interakcím. Je třeba vyhledat konzultaci s často aktualizovaným lékařem a/nebo lékárníkem, aby bylo možné provést nezbytné změny v jiných lécích pacienta
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná nebo klinicky významná srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie. U pacientů s těmito stavy, které jsou lékařsky dobře kontrolované, lze zvážit zařazení do studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože pinometostat je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky pinometostatem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena pinometostatem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• U HIV pozitivních pacientů s kombinovanou antiretrovirovou terapií by měl být přehodnocen jejich režim z hlediska potenciálních farmakokinetických interakcí s pinometostatem a azacitidinem. V případě potenciální interakce mohou být po konzultaci s primárním HIV lékařem pacienta zváženy alternativní terapie
• Absence přeskupení 11q23 nebo absence částečné tandemové duplikace 11q23
• Pacienti s aktivní krvácivou diatézou
• Pacienti se zvýšeným rizikem prodloužení QT intervalu (např. se známým syndromem dlouhého QT intervalu) nebo kteří mají opravený QT interval, který je trvale delší než 450 ms, navzdory úpravě na jiné léky
• Pacienti, kteří jsou způsobilí nebo jsou ochotni podstoupit intenzivní indukční léčbu de novo AML