Pinometostat und Azacitidin bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter, refraktärer oder neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie mit 11q23-Umlagerung

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte akute myeloische Leukämie haben
• Die Patienten müssen eine 11q23-Translokation oder partielle Tandemduplikation haben, bestätigt durch Zytogenetik, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder myeloides Panel. Sowohl die De-novo- als auch die therapiebedingte akute myeloische Leukämie (AML) mit 11q23-Rearrangement oder partieller Tandem-Duplikation (PTD) gelten als förderfähig
• Patienten dürfen keine anderen zielgerichteten Mutationen (wie FLT3, IDH1 und IDH2) aufweisen, die bei myeloischen Mutationspaneltests identifiziert wurden, oder müssen die Behandlung mit einem zielgerichteten Wirkstoff ablehnen, wenn eine solche Mutation festgestellt wird
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 3 (Karnofsky > 60 %)
• Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin < 2-mal die Obergrenze des institutionellen Normalwerts (ULN), es sei denn, es liegt eine Gilbert-Krankheit vor
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Kreatinin = < 2-mal die Obergrenze des institutionellen Normalwertes (ULN) ODER glomeruläre Filtrationsrate der Kreatinin-Clearance (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2
• Patienten, die im Up-Front-Setting behandelt werden, müssen die Standardtherapie ablehnen
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmende mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit mit engem Erziehungsberechtigten können berücksichtigt werden
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als abnormale Blasten, die im peripheren Blut oder Knochenmark nachweisbar sind, oder das Vorhandensein einer extramedullären Erkrankung, einschließlich Leukämie cutis. Patienten mit extramedullärer Erkrankung, aber ohne Knochenmarkserkrankung, gelten weiterhin als förderfähig
• Die Patienten wurden möglicherweise zuvor mit Standardtherapien oder experimentellen Wirkstoffen behandelt. Patienten, die sich zuvor einer Knochenmarktransplantation unterzogen haben, können ebenfalls eingeschlossen werden

• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) (+), das Hepatitis-B-Virus (HBV)+ und/oder das Hepatitis-C-Virus (HCV)+ sind, können wie folgt in Frage kommen:

  • Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet. Die antiretrovirale Therapie sollte CYP3A4 nicht stark induzieren oder hemmen
  • Bei Hinweisen auf eine chronische Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
  • Wenn eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte vorlag, muss mit einer nicht nachweisbaren HCV-Viruslast behandelt werden
• Die Wirkungen von Pinometostat auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Histon-Methyltransferase-Hemmer sowie Hypomethylierungsmittel als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen für die Dauer der Studienteilnahme und für 4 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 90 Tage nach Abschluss der Verabreichung von Pinometostat und Azacitidin eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit einer aktiven Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) sind von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie möglicherweise eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde. Patienten mit einer ZNS-Erkrankung in der Vorgeschichte werden nicht ausgeschlossen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pinometostat oder Azacitidin zurückzuführen sind
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die Inhibitoren oder Induktoren des CYP3A4- oder CYP450-Systems sind, sollten ihre Medikation überprüfen und entsprechend der lokalen institutionellen Praxis auf Wechselwirkungen anpassen lassen. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die Inhibitoren oder Induktoren von MATE1- und MATE2-K-Transportern sind, sollten ihre Medikamente überprüfen und auf Wechselwirkungen entsprechend der lokalen institutionellen Praxis anpassen lassen. Es wurde gezeigt, dass Pinometostat in vitro ein Inhibitor der MATE1- und MATE2-K-Transporter ist, obwohl die klinische Bedeutung davon unklar ist. Zwischen Pinometostat und anderen Therapien, die MATE-Substrate sind, einschließlich Metformin, können Arzneimittelwechselwirkungen auftreten. Es sollte eine Konsultation mit einem häufig aktualisierten medizinischen Referenz- und/oder Apotheker gesucht werden, um notwendige Änderungen der anderen Medikationen des Patienten anzuleiten
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, unkontrollierte oder klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Patienten mit diesen Erkrankungen, die medizinisch gut kontrolliert sind, können für die Aufnahme in Betracht gezogen werden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Pinometostat ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Pinometostat ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Pinometostat behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sollten ihr Behandlungsschema auf mögliche pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Pinometostat und Azacitidin überprüfen lassen. Im Falle einer möglichen Wechselwirkung können in Absprache mit dem HIV-Hausarzt des Patienten alternative Therapien in Betracht gezogen werden
• Fehlen einer 11q23-Umlagerung oder Fehlen einer partiellen 11q23-Tandemduplikation
• Patienten mit aktiver Blutungsdiathese
• Patienten mit erhöhtem Risiko einer QT-Verlängerung (z. B. aufgrund eines bekannten Long-QT-Syndroms) oder Patienten mit einem korrigierten QT-Intervall, das trotz Anpassung anderer Medikamente dauerhaft länger als 450 ms ist
• Patienten, die für eine intensive Induktionstherapie bei De-novo-AML in Frage kommen oder bereit sind, diese zu erhalten