Pinometostat e azacitidina nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante, refrattaria o di nuova diagnosi con riarrangiamento 11q23

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una leucemia mieloide acuta confermata istologicamente o citologicamente
• I pazienti devono avere una traslocazione 11q23 o una duplicazione tandem parziale, confermata da citogenetica, ibridazione fluorescente in situ (FISH) o pannello mieloide. Sia la leucemia mieloide acuta (LMA) de novo che correlata alla terapia con riarrangiamento 11q23 o duplicazione tandem parziale (PTD) sono considerate ammissibili
• I pazienti potrebbero non avere altre mutazioni mirate (come FLT3, IDH1 e IDH2) identificate sul pannello di mutazione mieloide o devono rifiutare il trattamento con un agente mirato se viene rilevata tale mutazione
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 3 (Karnofsky > 60%)
• Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale < 2 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) a meno che non sia dovuto alla malattia di Gilbert
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina = < 2 volte il limite superiore della normalità istituzionale (ULN) OPPURE clearance della creatinina velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 30 mL/min/1,73 m^2
• I pazienti trattati nell'impostazione iniziale devono rifiutare la terapia standard
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Possono essere presi in considerazione i partecipanti con capacità decisionale compromessa con uno stretto tutore legale / caregiver
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come blasti anormali rilevabili nel sangue periferico o nel midollo osseo o la presenza di malattia extramidollare, inclusa la leucemia cutanea. I pazienti con malattia extramidollare ma senza malattia del midollo osseo sono ancora considerati idonei
• I pazienti possono essere stati trattati in precedenza con agenti standard o sperimentali. Possono essere inclusi anche pazienti precedentemente sottoposti a trapianto di midollo osseo

• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (+), al virus dell'epatite B (HBV)+ e/o al virus dell'epatite C (HCV)+ possono essere idonei come segue:

  • I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio. La terapia antiretrovirale non deve indurre o inibire fortemente il CYP3A4
  • In caso di evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
  • Se la storia dell'infezione da virus dell'epatite C (HCV), deve essere trattata con carica virale HCV non rilevabile
• Gli effetti del pinometostat sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli inibitori dell'istone metiltransferasi e gli agenti ipometilanti sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, e per la durata della partecipazione allo studio e per 4 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 90 giorni dopo il completamento della somministrazione di pinometostat e azacitidina

Criteri di esclusione:

• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti con malattia attiva del sistema nervoso centrale (SNC) sono esclusi da questo studio clinico perché potrebbero sviluppare una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo. I pazienti con una precedente storia di malattia del SNC non saranno esclusi
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a pinometostat o azacitidina
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori del sistema CYP3A4 o CYP450 devono far rivedere i loro farmaci e adattarli alle interazioni come appropriato per la pratica istituzionale locale. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori dei trasportatori MATE1 e MATE2-K devono far rivedere i loro farmaci e adattarli alle interazioni come appropriato per la pratica istituzionale locale. È stato dimostrato che il pinometostat è un inibitore dei trasportatori MATE1 e MATE2-K in vitro, sebbene il significato clinico di ciò non sia chiaro. Possono verificarsi interazioni farmacologiche tra pinometostat e altre terapie che sono substrati del MATE, inclusa la metformina. Si dovrebbe cercare la consultazione con un referente medico e/o un farmacista aggiornato di frequente per guidare i cambiamenti necessari negli altri farmaci del paziente
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca incontrollata o clinicamente significativa o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. I pazienti con queste condizioni che sono ben controllati dal punto di vista medico possono essere presi in considerazione per l'arruolamento
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il pinometostat è un agente con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con pinometostat, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con pinometostat. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione devono sottoporre a revisione il loro regime per potenziali interazioni farmacocinetiche con pinometostat e azacitidina. In caso di potenziale interazione, possono essere prese in considerazione terapie alternative in consultazione con il medico di riferimento per l'HIV del paziente
• Assenza di un riarrangiamento 11q23 o assenza di una duplicazione tandem parziale 11q23
• Pazienti con una diatesi sanguinante attiva
• Pazienti ad aumentato rischio di prolungamento dell'intervallo QT (ad es. dalla nota sindrome del QT lungo) o che hanno un intervallo QT corretto che è persistentemente più lungo di 450 ms nonostante gli aggiustamenti ad altri farmaci
• Pazienti idonei o disposti a ricevere una terapia di induzione intensiva per LMA de novo