Pinometostat och azacitidin vid behandling av patienter med återfall, refraktär eller nydiagnostiserad akut myeloid leukemi med 11q23 omarrangemang

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad akut myeloid leukemi
• Patienterna måste ha en 11q23-translokation eller partiell tandemduplicering, bekräftad av cytogenetik, fluorescens in situ-hybridisering (FISH) eller myeloidpanel. Både de novo och terapirelaterad akut myeloid leukemi (AML) med en 11q23-omläggning eller partiell tandemduplicering (PTD) anses vara berättigade
• Patienter kanske inte har några andra målbara mutationer (såsom FLT3, IDH1 och IDH2) identifierade vid myeloid mutationspaneltestning eller måste vägra behandling med ett målinriktat medel om en sådan mutation upptäcks
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus < 3 (Karnofsky > 60 %)
• Protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Totalt bilirubin < 2 gånger den övre gränsen för institutionell normal (ULN) såvida det inte beror på Gilberts sjukdom
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns
• Kreatinin =< 2 gånger den övre gränsen för institutionell normal (ULN) ELLER kreatininclearance glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2
• Patienter som behandlas i första hand måste avböja standardbehandling
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Deltagare med nedsatt beslutsförmåga med nära vårdnadshavare/vårdare kan komma i fråga
• Patienter måste ha en mätbar sjukdom, definierad som onormala blaster som kan detekteras i det perifera blodet eller benmärgen eller närvaron av extramedullär sjukdom, inklusive leukemi cutis. Patienter med extramedullär sjukdom men ingen benmärgssjukdom anses fortfarande vara berättigade
• Patienter kan ha haft tidigare behandling med standard-of-care eller experimentella medel. Även patienter som tidigare genomgått benmärgstransplantation kan inkluderas

• Patienter som är positiva för humant immunbristvirus (HIV) (+), hepatit B-virus (HBV)+ och/eller hepatit C-virus (HCV)+ kan vara berättigade enligt följande:

  • Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie. Den antiretrovirala behandlingen bör inte starkt inducera eller hämma CYP3A4
  • Om tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi om indikerat
  • Om en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion, måste behandlas med odetekterbar HCV-virusmängd
• Effekterna av pinometostat på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom histonmetyltransferashämmare såväl som hypometylerande medel är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart, och under hela studiedeltagandet och i 4 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 90 dagar efter avslutad administrering av pinometostat och azacitidin.

Exklusions kriterier:

• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Patienter med sjukdomar i det aktiva centrala nervsystemet (CNS) utesluts från denna kliniska prövning eftersom de kan utveckla progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar. Patienter med tidigare CNS-sjukdom kommer inte att uteslutas
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som pinometostat eller azacitidin
• Patienter som får mediciner eller substanser som är hämmare eller inducerare av CYP3A4- eller CYP450-systemet bör få sina mediciner granskade och justerade för interaktioner som är lämpliga för lokal institutionell praxis. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Patienter som får mediciner eller substanser som hämmar eller inducerar MATE1- och MATE2-K-transportörer bör få sina mediciner granskade och justerade för interaktioner som är lämpliga för lokal institutionell praxis. Pinometostat har visats vara en hämmare av MATE1- och MATE2-K-transportörer in vitro, även om den kliniska betydelsen av detta är oklar. Läkemedelsinteraktioner kan förekomma mellan pinometostat och andra behandlingar som är MATE-substrat, inklusive metformin. Konsultation med en ofta uppdaterad medicinsk referens och/eller farmaceut bör sökas för att vägleda nödvändiga förändringar i patientens övriga mediciner
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, okontrollerad eller kliniskt signifikant hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven. Patienter med dessa tillstånd som är medicinskt välkontrollerade kan övervägas för inskrivning
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom pinometostat är ett medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med pinometostat, bör amningen avbrytas om modern behandlas med pinometostat. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi bör ses över med avseende på potentiella farmakokinetiska interaktioner med pinometostat och azacitidin. I händelse av en potentiell interaktion kan alternativa behandlingar övervägas i samråd med patientens primära HIV-läkare
• Frånvaro av en 11q23 omarrangering eller frånvaro av en 11q23 partiell tandemduplicering
• Patienter med aktiv blödningsdiates
• Patienter med ökad risk för QT-förlängning (t.ex. från känt långt QT-syndrom) eller som har ett korrigerat QT-intervall som ihållande är längre än 450 ms trots justeringar av andra mediciner
• Patienter som är berättigade till eller är villiga att få intensiv induktionsterapi för de novo AML