Pinometostat en azacitidine bij de behandeling van patiënten met recidiverende, refractaire of nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie met 11q23-herschikking

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde acute myeloïde leukemie hebben
• Patiënten moeten een 11q23-translocatie of gedeeltelijke tandemduplicatie hebben, bevestigd door cytogenetica, fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) of myeloïde panel. Zowel de novo als therapiegerelateerde acute myeloïde leukemie (AML) met een 11q23-herschikking of gedeeltelijke tandemduplicatie (PTD) komen in aanmerking.
• Patiënten hebben mogelijk geen andere targetbare mutaties (zoals FLT3, IDH1 en IDH2) geïdentificeerd op myeloïde mutatiepaneltesten of moeten behandeling met een gericht middel weigeren als een dergelijke mutatie wordt gedetecteerd
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus < 3 (Karnofsky > 60%)
• Protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Totaal bilirubine < 2 keer de bovengrens van institutioneel normaal (ULN), tenzij door de ziekte van Gilbert
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine =< 2 keer de bovengrens van institutioneel normaal (ULN) OF creatinineklaring glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2
• Patiënten die vooraf worden behandeld, moeten de standaardbehandeling afwijzen
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met een verminderd beslissingsvermogen met een naaste wettelijke voogd/verzorger kunnen worden overwogen
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als abnormale blasten die detecteerbaar zijn in het perifere bloed of beenmerg of de aanwezigheid van een extramedullaire ziekte, waaronder leukemie cutis. Patiënten met een extramedullaire aandoening maar zonder beenmergziekte komen nog steeds in aanmerking
• Patiënten kunnen eerder zijn behandeld met standaardbehandeling of experimentele middelen. Patiënten die eerder een beenmergtransplantatie hebben ondergaan, kunnen ook worden opgenomen

• Patiënten die humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positief (+), hepatitis B-virus (HBV)+ en/of hepatitis C-virus (HCV)+ zijn, kunnen als volgt in aanmerking komen:

  • Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie. De antiretrovirale therapie zou CYP3A4 niet sterk moeten induceren of remmen
  • Als er aanwijzingen zijn voor een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de virale belasting van HBV ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
  • Als u in het verleden een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) hebt gehad, moet u deze behandelen met een niet-detecteerbare HCV-virale lading
• De effecten van pinometostat op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat zowel histonmethyltransferaseremmers als hypomethylerende middelen teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voordat ze aan het onderzoek beginnen, en voor de duur van studiedeelname en gedurende 4 weken na de laatste dosis studiebehandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 90 dagen na voltooiing van de toediening van pinometostat en azacitidine.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met een actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn uitgesloten van deze klinische studie omdat ze progressieve neurologische disfunctie kunnen ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren. Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-ziekte zullen niet worden uitgesloten
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als pinometostat of azacitidine
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die remmers of inductoren van het CYP3A4- of CYP450-systeem zijn, moeten hun medicijnen laten beoordelen en aanpassen voor interacties zoals passend voor de lokale institutionele praktijk. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die remmers of inductoren zijn van MATE1- en MATE2-K-transporteiwitten, moeten hun medicijnen laten beoordelen en aanpassen voor interacties zoals passend voor de lokale institutionele praktijk. Van pinometostat is in vitro aangetoond dat het een remmer is van MATE1- en MATE2-K-transporteiwitten, hoewel de klinische betekenis hiervan onduidelijk is. Geneesmiddelinteracties kunnen optreden tussen pinometostat en andere therapieën die MATE-substraten zijn, waaronder metformine. Overleg met een regelmatig bijgewerkte medische referentie en / of apotheker moet worden gezocht om noodzakelijke veranderingen in de andere medicijnen van de patiënt te begeleiden
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde of klinisch significante hartritmestoornissen, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken. Patiënten met deze aandoeningen die medisch goed onder controle zijn, kunnen in aanmerking komen voor inschrijving
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat pinometostat een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met pinometostat, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met pinometostat. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Hiv-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, moeten hun regime laten beoordelen op mogelijke farmacokinetische interacties met pinometostat en azacitidine. In het geval van een mogelijke interactie kunnen alternatieve therapieën worden overwogen in overleg met de primaire hiv-arts van de patiënt
• Afwezigheid van een 11q23 herschikking of afwezigheid van een 11q23 gedeeltelijke tandemduplicatie
• Patiënten met een actieve bloedingsdiathese
• Patiënten met een verhoogd risico op QT-verlenging (bijv. van bekend lang-QT-syndroom) of met een gecorrigeerd QT-interval dat aanhoudend langer is dan 450 ms ondanks aanpassingen aan andere medicatie
• Patiënten die in aanmerking komen voor of bereid zijn tot intensieve inductietherapie voor de novo AML