Pinometostat og azacitidin ved behandling av pasienter med residiverende, refraktær eller nylig diagnostisert akutt myeloid leukemi med 11q23-omorganisering

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet akutt myeloid leukemi
• Pasienter må ha en 11q23 translokasjon eller delvis tandem duplisering, bekreftet av cytogenetikk, fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller myeloid panel. Både de novo og terapirelatert akutt myeloid leukemi (AML) med en 11q23 omorganisering eller delvis tandem duplisering (PTD) anses som kvalifisert
• Pasienter kan ikke ha noen andre målrettede mutasjoner (som FLT3, IDH1 og IDH2) identifisert på myeloid mutasjonspaneltesting eller må nekte behandling med et målrettet middel hvis en slik mutasjon oppdages
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus < 3 (Karnofsky > 60 %)
• Protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Total bilirubin < 2 ganger øvre grense for institusjonell normal (ULN) med mindre det skyldes Gilberts sykdom
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin =< 2 ganger øvre grense for institusjonell normal (ULN) ELLER kreatininclearance glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2
• Pasienter som behandles på forhånd må avslå standardbehandling
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne med nær verge/omsorgsperson kan vurderes
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som unormale eksplosjoner som kan påvises i perifert blod eller benmarg eller tilstedeværelse av ekstramedullær sykdom, inkludert leukemi cutis. Pasienter med ekstramedullær sykdom men ingen benmargssykdom anses fortsatt som kvalifisert
• Pasienter kan ha hatt tidligere behandling med standardbehandling eller eksperimentelle midler. Pasienter som tidligere har gjennomgått benmargstransplantasjon kan også inkluderes

• Pasienter som er humant immunsviktvirus (HIV) positive (+), hepatitt B-virus (HBV)+ og/eller hepatitt C-virus (HCV)+ kan være kvalifisert som følger:

  • Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig virusmengde innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien. Den antiretrovirale behandlingen skal ikke indusere eller hemme CYP3A4 sterkt
  • Hvis tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV) infeksjon, må HBV viral belastning være uoppdagelig ved suppressiv behandling hvis indisert
  • Hvis en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon, må behandles med uoppdagelig HCV-virusmengde
• Effekten av pinometostat på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi histonmetyltransferasehemmere så vel som hypometylerende midler er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barriere prevensjonsmetode; avholdenhet) før studiestart, og for varigheten av studiedeltakelsen og i 4 uker etter siste dose av studiebehandlingen. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 90 dager etter fullført administrering av pinometostat og azacitidin.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Pasienter med sykdommer i aktivt sentralnervesystem (CNS) ekskluderes fra denne kliniske studien fordi de kan utvikle progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger. Pasienter med tidligere CNS-sykdom vil ikke bli ekskludert
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som pinometostat eller azacitidin
• Pasienter som får medisiner eller substanser som hemmer eller induserer CYP3A4- eller CYP450-systemet, bør få medisinene sine gjennomgått og justert for interaksjoner som er passende for lokal institusjonspraksis. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Pasienter som får medisiner eller substanser som hemmer eller induserer MATE1- og MATE2-K-transportører, bør få medisinene sine gjennomgått og justert for interaksjoner som er passende for lokal institusjonspraksis. Pinometostat har vist seg å være en hemmer av MATE1- og MATE2-K-transportører in vitro, selv om den kliniske betydningen av dette er uklar. Legemiddelinteraksjoner kan forekomme mellom pinometostat og andre terapier som er MATE-substrater, inkludert metformin. Konsultasjon med en ofte oppdatert medisinsk referanse og/eller farmasøyt bør søkes for å veilede nødvendige endringer i pasientens øvrige medisiner
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, ukontrollert eller klinisk signifikant hjertearytmi, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav. Pasienter med disse tilstandene som er medisinsk godt kontrollert kan vurderes for innmelding
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi pinometostat er et middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med pinometostat, bør amming avbrytes hvis moren behandles med pinometostat. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling bør få sitt regime gjennomgått for potensielle farmakokinetiske interaksjoner med pinometostat og azacitidin. Ved en potensiell interaksjon kan alternative behandlinger vurderes i samråd med pasientens primære HIV-lege
• Fravær av en 11q23 omorganisering eller fravær av en 11q23 delvis tandem duplisering
• Pasienter med aktiv blødningsdiatese
• Pasienter med økt risiko for QT-forlengelse (f.eks. fra kjent lang-QT-syndrom) eller som har et korrigert QT-intervall som er vedvarende lengre enn 450 ms til tross for justeringer av andre medisiner
• Pasienter som er kvalifisert for eller villige til å motta intensiv induksjonsterapi for de novo AML