Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Pinometostat i azacytydyna w leczeniu pacjentów z nawrotową, oporną na leczenie lub nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową z przegrupowaniem 11q23

22 września 2023 zaktualizowane przez: National Cancer Institute (NCI)

Badanie fazy Ib/II inhibitora metylotransferazy histonowej, pinometostatu, w skojarzeniu z azacytydyną u pacjentów z ostrą białaczką szpikową z przegrupowaniem 11q23

To badanie fazy Ib/II ma na celu zbadanie skutków ubocznych i najlepszej dawki pinometostatu podawanego razem z azacytydyną oraz sprawdzenie, jak dobrze działa on w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką szpikową, która nawróciła (nawrót), nie reaguje na leczenie (oporna na leczenie). lub jest nowo zdiagnozowany z przegrupowaniem 11q23. Pinometostat i azacytydyna mogą hamować wzrost komórek nowotworowych poprzez blokowanie niektórych enzymów potrzebnych do wzrostu komórek.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

CELE NAJWAŻNIEJSZE:

I. Określenie, czy połączenie pinometostatu w dawce 54 lub 90 mg/m2/dobę z azacytydyną w dawce 75 mg/m2/dobę przez 7 dni jest bezpieczne i tolerowane u chorych z Ostra białaczka szpikowa z rearanżacją MLL, zarówno w przypadku nawrotu/oporności na leczenie, jak i u osób, które nie zdecydowały się na poddanie standardowej terapii indukcyjnej we wcześniej nieleczonej sytuacji. (Faza Ib) II. W celu określenia wstępnej skuteczności, określonej na podstawie ogólnego wskaźnika odpowiedzi (odpowiedź całkowita [CR], odpowiedź całkowita z niepełną regeneracją szpiku kostnego [CRi], odpowiedź częściowa [PR] i stan wolny od białaczki morfologicznej [MLFS]), podanego pinometostatu w maksymalnej tolerowanej dawce z fazy 1b, w połączeniu z azacytydyną podawaną w dawce 75 mg/m^2 dziennie przez 7 dni, u pacjentów z ostrą białaczką szpikową z rearanżacją MLL, zarówno w fazie nawrotowej/opornej na leczenie, jak i u tych, którzy nie chcą przejść standardową terapię indukcyjną w warunkach wcześniej nieleczonych. (Etap II)

CELE DODATKOWE:

I. Przeprowadzić badania korelacyjne w celu oceny efektów docelowych, różnicowania komórek i zmniejszonej proliferacji komórek białaczkowych u tych pacjentów. (Faza Ib i II) II. Obserwacja i rejestracja aktywności przeciwnowotworowej. (Faza Ib)

ZARYS: Jest to badanie fazy Ib, polegające na zwiększaniu dawki pinometostatu, po którym następuje badanie fazy II.

Pacjenci otrzymują pinometostat dożylnie (IV) w sposób ciągły w dniach 1-28 oraz azacytydynę IV przez 10-40 minut lub podskórnie (SC) przez 7 z pierwszych 10 dni cyklu. Leczenie powtarza się co 28 dni przez 6 cykli przy braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

Po zakończeniu leczenia badanego pacjenci są obserwowani przez 1 miesiąc.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

1

Faza

  • Faza 2
  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • New York
      • New York, New York, Stany Zjednoczone, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Pacjenci muszą mieć potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie ostrą białaczkę szpikową
  • Pacjenci muszą mieć translokację 11q23 lub częściową duplikację tandemową potwierdzoną cytogenetycznie, fluorescencyjną hybrydyzacją in situ (FISH) lub panelem mieloidalnym. Zarówno de novo, jak i związana z terapią ostra białaczka szpikowa (AML) z rearanżacją 11q23 lub częściową duplikacją tandemową (PTD) są uważane za kwalifikujące się
  • Pacjenci mogą nie mieć żadnych innych mutacji docelowych (takich jak FLT3, IDH1 i IDH2) zidentyfikowanych w teście panelu mutacji mieloidalnych lub muszą odmówić leczenia środkiem ukierunkowanym, jeśli taka mutacja zostanie wykryta
  • Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 3 (Karnofsky > 60%)
  • Czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
  • Bilirubina całkowita < 2-krotność górnej granicy normy (GGN), chyba że jest to spowodowane chorobą Gilberta
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w placówce
  • Kreatynina =< 2-krotność górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce (GGN) LUB klirens kreatyniny Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2
  • Pacjenci leczeni z góry muszą odmówić standardowej terapii
  • Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Można wziąć pod uwagę uczestników z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji z bliskim opiekunem prawnym/opiekunem
  • Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako nieprawidłowe blasty wykrywalne we krwi obwodowej lub szpiku kostnym lub obecność choroby pozaszpikowej, w tym białaczki skóry. Pacjenci z chorobą pozaszpikową, ale bez choroby szpiku kostnego są nadal uznawani za kwalifikujących się
  • Pacjenci mogli być wcześniej leczeni środkami standardowymi lub eksperymentalnymi. Pacjenci, którzy wcześniej przeszli przeszczep szpiku kostnego, mogą również zostać uwzględnieni

  • Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (+), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV)+ i/lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)+ mogą kwalifikować się w następujący sposób:

    • Do tego badania kwalifikują się pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy. Terapia przeciwretrowirusowa nie powinna silnie indukować ani hamować CYP3A4
    • W przypadku wystąpienia objawów przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
    • Jeśli historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), musi być leczona z niewykrywalnym mianem wirusa HCV
  • Wpływ pinomeostatu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory metylotransferazy histonowej oraz środki hipometylujące mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed włączeniem do badania oraz na czas udziału w badaniu i przez 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 90 dni po zakończeniu podawania pinomeostatu i azacytydyny

Kryteria wyłączenia:

  • Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
  • Pacjenci z czynną chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są wykluczeni z tego badania klinicznego, ponieważ może u nich rozwinąć się postępująca dysfunkcja neurologiczna, która zakłóciłaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Pacjenci z chorobą OUN w wywiadzie nie będą wykluczani
  • Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do pinometostatu lub azacytydyny
  • Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są inhibitorami lub induktorami układu CYP3A4 lub CYP450, powinni mieć przeanalizowane i dostosowane leki pod kątem interakcji, zgodnie z lokalną praktyką instytucjonalną. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
  • Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są inhibitorami lub induktorami transporterów MATE1 i MATE2-K, powinni mieć przeanalizowane i dostosowane leki pod kątem interakcji, zgodnie z lokalną praktyką instytucjonalną. Wykazano, że pinometostat jest inhibitorem transporterów MATE1 i MATE2-K in vitro, chociaż znaczenie kliniczne tego jest niejasne. Interakcje lekowe mogą zachodzić między pinometostatem a innymi terapiami będącymi substratami MATE, w tym metforminą. Należy konsultować się z często aktualizowaną dokumentacją lekarską i/lub farmaceutą, aby pokierować niezbędnymi zmianami w innych lekach pacjenta
  • Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowana lub istotna klinicznie arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania. Pacjentów z tymi stanami, które są dobrze kontrolowane medycznie, można rozważyć włączenie do badania
  • Kobiety w ciąży są wyłączone z tego badania, ponieważ pinometostat jest środkiem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki pinomeostatem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona pinomeostatem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
  • U pacjentów zakażonych wirusem HIV stosujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe należy zweryfikować ich schemat pod kątem potencjalnych interakcji farmakokinetycznych z pinometostatem i azacytydyną. W przypadku potencjalnej interakcji można rozważyć alternatywne metody leczenia w porozumieniu z lekarzem pierwszego kontaktu pacjenta z HIV
  • Brak przegrupowania 11q23 lub brak częściowej duplikacji tandemowej 11q23
  • Pacjenci z czynną skazą krwotoczną
  • Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wydłużenia odstępu QT (np. z rozpoznanym zespołem wydłużonego odstępu QT) lub z skorygowanym odstępem QT trwale dłuższym niż 450 ms pomimo dostosowania innych leków
  • Pacjenci, którzy kwalifikują się lub chcą otrzymać intensywną terapię indukcyjną de novo AML

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Leczenie (pinometostat, azacytydyna)
Pacjenci otrzymują pinometostat IV w sposób ciągły w dniach 1-28 i azacytydynę IV przez 10-40 minut lub SC przez 7 z pierwszych 10 dni cyklu. Leczenie powtarza się co 28 dni przez 6 cykli przy braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
Lek: Azacytydyna
Biorąc pod uwagę IV lub SC
Inne nazwy:
  • 5 AZC
  • 5-AC
  • 5-azacytydyna
  • 5-AZC
  • Azacytydyna
  • Azacytydyna, 5-
  • Ladakamycyna
  • Mylosar
  • U-18496
  • Vidaza
  • Onureg
Lek: Pinometostat
Biorąc pod uwagę IV
Inne nazwy:
  • DOT1L Inhibitor EPZ-5676
  • EPZ-5676

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Występowanie toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) (faza Ib)
Ramy czasowe: Do dnia 42
Bezpieczeństwo i tolerancja zostaną ocenione poprzez ocenę liczby pacjentów z 6, u których wystąpiła DLT zdefiniowana jako istotna podejrzewana reakcja niepożądana lub klinicznie istotna nieprawidłowa wartość laboratoryjna oceniona jako niezwiązana z postępem choroby, chorobą współistniejącą lub jednocześnie stosowanymi lekami.
Do dnia 42
Wskaźnik odpowiedzi (faza II)
Ramy czasowe: Do czasu powrotu liczenia po 6 cyklach terapii skojarzonej
Zostanie określona przez wytyczne Europejskiej Sieci ds. Białaczki z 2017 r. oraz jako liczba pacjentów, u których uzyskano całkowitą odpowiedź (CR), całkowitą odpowiedź z niepełną regeneracją szpiku kostnego (CRi), częściową odpowiedź (PR) lub stan wolny od białaczki morfologicznej (MLFS) ), z lub bez minimalnej choroby resztkowej (MRD), w dowolnym punkcie czasowym.
Do czasu powrotu liczenia po 6 cyklach terapii skojarzonej

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Liczba pacjentów, u których wystąpiła DLT (faza Ib)
Ramy czasowe: Do dnia 42
Do dnia 42
Zmiana w metylacji H3K79 (faza Ib)
Ramy czasowe: Linia bazowa do dnia 28
Porównuje ilościową metylację i wartościowość metylacji (np. czy H3K27 był metylowany raz, dwa lub trzy razy) z linii podstawowej i kolejnych próbek szpiku kostnego przy użyciu statystyk opisowych i wyświetlaczy graficznych. Do oceny różnic po leczeniu w porównaniu z wartością wyjściową zostanie zastosowany test rang Wilcoxona.
Linia bazowa do dnia 28
Zmiana poziomów ekspresji HOXA9 i Meis1 (faza Ib)
Ramy czasowe: Linia bazowa do dnia 28
Porówna poziomy ekspresji za pomocą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (qPCR) poziomów HOXA9 i Meis1 z początkowych i kolejnych próbek szpiku kostnego przy użyciu statystyk opisowych i wyświetlaczy graficznych. Do oceny różnic po leczeniu w porównaniu z wartością wyjściową zostanie zastosowany test rang Wilcoxona.
Linia bazowa do dnia 28
Frakcja komórek z przegrupowaniami 11q23 (faza Ib)
Ramy czasowe: Do dnia 28
Próbki zostaną zarchiwizowane, a analiza cytogenetyczna i fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) tych komórek zostanie przeprowadzona w celu oceny obecności rearanżacji MLL u pacjentów, którzy zareagują na terapię.
Do dnia 28
Zmiana bezwzględnej liczby neutrofili/absolutnej liczby monocytów (faza Ib)
Ramy czasowe: Linia bazowa do dnia 28
Oceni zróżnicowanie, przeprowadzając różnicowanie biopsji szpiku kostnego i próbek krwi obwodowej na początku badania iz kolejnych punktów czasowych oraz oceniając odsetek monocytów/neutrofili, prążków i form mieloidalnych.
Linia bazowa do dnia 28
Liczba pacjentów, u których wystąpiła DLT (faza II)
Ramy czasowe: Do 1 miesiąca po zabiegu
Do 1 miesiąca po zabiegu
Odsetek odpowiedzi na podstawie stanu nawrotu/oporności na leczenie lub wcześniejszego nieleczenia (faza II)
Ramy czasowe: Do 1 miesiąca po zabiegu
Pacjenci zostaną podzieleni na straty w oparciu o leczenie choroby nawrotowej / opornej lub wcześniej nieleczonej. Opisana zostanie odpowiedź każdej warstwy na terapię skojarzoną, zdefiniowaną jako CR, CRi, MLFS lub PR, z MRD lub bez MRD, na biopsję szpiku kostnego, zgodnie z wytycznymi Europejskiej Sieci ds. Białaczki z 2017 r. Szacunki Kaplana-Meiera zostaną obliczone i porównane dla każdej warstwy. Zostanie wygenerowany raport obejmujący wszystkich pacjentów, wszystkich kwalifikujących się pacjentów, którzy zostali zapisani, oraz wszystkich pacjentów, których można poddać ocenie.
Do 1 miesiąca po zabiegu
Zmiana w metylacji H3K79 (faza II)
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa do 1 miesiąca po leczeniu
Porównuje ilościową metylację i wartościowość metylacji (np. czy H3K27 był metylowany raz, dwa lub trzy razy) z linii podstawowej i kolejnych próbek szpiku kostnego przy użyciu statystyk opisowych i wyświetlaczy graficznych. Do oceny różnic po leczeniu w porównaniu z wartością wyjściową zostanie zastosowany test rang Wilcoxona.
Wartość wyjściowa do 1 miesiąca po leczeniu
Zmiana poziomów ekspresji HOXA9 i Meis1 (faza II)
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa do 1 miesiąca po leczeniu
Porówna poziom ekspresji za pomocą qPCR poziomów HOXA9 i Meis1 z linii podstawowej i kolejnych próbek szpiku kostnego przy użyciu statystyk opisowych i wyświetlaczy graficznych. Do oceny różnic po leczeniu w porównaniu z wartością wyjściową zostanie zastosowany test rang Wilcoxona.
Wartość wyjściowa do 1 miesiąca po leczeniu
Frakcja komórek z przegrupowaniami 11q23 (faza II)
Ramy czasowe: Do 1 miesiąca po zabiegu
Próbki zostaną zarchiwizowane, a analiza cytogenetyczna i FISH tych komórek zostanie przeprowadzona w celu oceny obecności rearanżacji MLL u pacjentów, którzy zareagują na terapię.
Do 1 miesiąca po zabiegu
Zmiana bezwzględnej liczby neutrofili / bezwzględnej liczby monocytów (faza II)
Ramy czasowe: Linia bazowa do końca kursu 1
Oceni zróżnicowanie, przeprowadzając różnicowanie biopsji szpiku kostnego i próbek krwi obwodowej na początku badania iz kolejnych punktów czasowych oraz oceniając odsetek monocytów/neutrofili, prążków i form mieloidalnych.
Linia bazowa do końca kursu 1

Inne miary wyników

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Włączanie 5-aza-2'-dezoksycytydyny do genomowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) i stopień globalnej metylacji DNA (fazy Ib i II)
Ramy czasowe: Do 1 miesiąca po zabiegu
Będzie korelować z ogólnoustrojową ekspozycją na azacytydynę i efektami farmakodynamicznymi.
Do 1 miesiąca po zabiegu

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Śledczy

  • Główny śledczy: Kamal Menghrajani, JHU Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center LAO

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

6 marca 2020

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

8 grudnia 2020

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

12 stycznia 2021

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

8 października 2018

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

8 października 2018

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

10 października 2018

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

18 października 2023

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

22 września 2023

Ostatnia weryfikacja

1 września 2023

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • NCI-2018-02128 (Identyfikator rejestru: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186691 (Grant/umowa NIH USA)
  • 10200 (Inny identyfikator: CTEP)

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

TAK

Opis planu IPD

NCI zobowiązuje się do udostępniania danych zgodnie z polityką NIH. Aby uzyskać więcej informacji na temat udostępniania danych z badań klinicznych, skorzystaj z łącza do strony z zasadami udostępniania danych NIH

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Tak

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj