Pinometostat y azacitidina en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda en recaída, refractaria o recién diagnosticada con reordenamiento 11q23

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener leucemia mieloide aguda confirmada histológica o citológicamente
• Los pacientes deben tener una translocación 11q23 o una duplicación en tándem parcial, confirmada por citogenética, hibridación fluorescente in situ (FISH) o panel mieloide. Tanto la leucemia mieloide aguda (AML) de novo como la relacionada con la terapia con un reordenamiento 11q23 o una duplicación parcial en tándem (PTD) se consideran elegibles
• Es posible que los pacientes no tengan ninguna otra mutación dirigida (como FLT3, IDH1 e IDH2) identificada en las pruebas de panel de mutación mieloide o deben rechazar el tratamiento con un agente dirigido si se detecta dicha mutación.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 3 (Karnofsky > 60 %)
• Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina total < 2 veces el límite superior del normal institucional (ULN) a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina = < 2 veces el límite superior de normalidad institucional (LSN) O índice de filtración glomerular (TFG) de aclaramiento de creatinina >= 30 ml/min/1,73 m ^ 2
• Los pacientes tratados en el entorno inicial deben rechazar la terapia estándar de atención
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los participantes con capacidad de toma de decisiones disminuida con un tutor/cuidador legal cercano pueden ser considerados
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como blastos anormales detectables en la sangre periférica o la médula ósea o la presencia de una enfermedad extramedular, incluida la leucemia cutánea. Los pacientes con enfermedad extramedular pero sin enfermedad de la médula ósea aún se consideran elegibles
• Los pacientes pueden haber recibido tratamiento previo con agentes estándar o experimentales. También pueden incluirse pacientes que hayan sido sometidos previamente a un trasplante de médula ósea.

• Los pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo (+), virus de la hepatitis B (VHB)+ y/o virus de la hepatitis C (VHC)+ pueden ser elegibles de la siguiente manera:

  • Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo. La terapia antirretroviral no debe inducir o inhibir fuertemente el CYP3A4
  • Si hay evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión si está indicada
  • Si tiene antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC), debe tratarse con una carga viral del VHC indetectable
• Se desconocen los efectos del pinometostat en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los inhibidores de la histona metiltransferasa, así como los agentes hipometilantes, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, y durante la duración de la participación en el estudio y durante 4 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 90 días después de completar la administración de pinometostat y azacitidina.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Los pacientes con enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC) están excluidos de este ensayo clínico porque pueden desarrollar una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo. No se excluirán los pacientes con antecedentes de enfermedad del SNC.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pinometostat o azacitidina
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores del sistema CYP3A4 o CYP450 deben revisar sus medicamentos y ajustar las interacciones según corresponda para la práctica institucional local. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores de los transportadores MATE1 y MATE2-K deben revisar sus medicamentos y ajustar las interacciones según corresponda para la práctica institucional local. Se ha demostrado que el pinometostato es un inhibidor de los transportadores MATE1 y MATE2-K in vitro, aunque la importancia clínica de esto no está clara. Pueden ocurrir interacciones farmacológicas entre el pinometostat y otras terapias que son sustratos de MATE, incluida la metformina. Se debe buscar la consulta con una referencia médica actualizada con frecuencia y/o un farmacéutico para guiar los cambios necesarios en los otros medicamentos del paciente.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada o clínicamente significativa, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. Los pacientes con estas afecciones que estén médicamente bien controladas pueden ser considerados para la inscripción.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el pinometostat es un agente con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con pinometostat, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con pinometostat. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Se debe revisar el régimen de los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada para detectar posibles interacciones farmacocinéticas con pinometostat y azacitidina. En el caso de una interacción potencial, se pueden considerar terapias alternativas en consulta con el médico primario de VIH del paciente.
• Ausencia de un reordenamiento 11q23 o ausencia de una duplicación en tándem parcial 11q23
• Pacientes con una diátesis hemorrágica activa
• Pacientes con mayor riesgo de prolongación del intervalo QT (p. ej., por síndrome de QT largo conocido) o que tienen un intervalo QT corregido que es persistentemente mayor a 450 ms a pesar de los ajustes a otros medicamentos
• Pacientes que son elegibles o están dispuestos a recibir terapia de inducción intensiva para la AML de novo