罗匹尼罗和加巴喷丁治疗维持性 HD 患者 RLS 的有效性

目的

不宁腿综合症 (RLS)，也称为 Willis-Eskbom 病，是一种神经系统疾病，其特征是 1) 有移动腿的冲动，2) 腿部有不舒服的感觉，3) 症状通常在晚上或晚上时加重休息，以及 4) 可以通过体育活动暂时缓解。 虽然导致尿毒症性 RLS 的确切致病机制仍然未知，但有证据支持多巴胺能功能障碍和铁储存减少的参与。

RLS 分为原发性/特发性和继发性形式。 继发性 RLS 通常与终末期肾病 (ESKD) 等基础疾病有关。 一般人群中 RLS 的总体患病率估计约为 10%。 然而，ESKD 人群中 RLS 的患病率明显更高。 一项系统评价计算出 ESKD 中的加权平均 RLS 患病率为 30%（范围：8-52%）。 研究表明，RLS 对生活质量 (QOL) 的身体和心理健康维度都有显着的负面影响，例如抑郁、焦虑、疼痛、疲劳和睡眠障碍。

虽然应考虑对所有患者采取非药物措施，但当症状导致严重失眠或生活质量受损时，需要对 RLS 进行药物治疗。 尽管加拿大卫生部只批准了两种药物，但有一长串药物已用于治疗 RLS 症状。 加巴喷丁和多巴胺激动剂通常是治疗 RSL 的首选药物。 虽然在加拿大上市，但加巴喷丁和罗匹尼罗尚未获得加拿大卫生部批准用于治疗中度至重度不宁腿综合征。

不幸的是，使用多巴胺能药物（例如批准的普拉克索）长期治疗 RLS 会导致一种称为加重的现象，患者会出现症状严重程度增加、夜间症状发作较早、白天症状出现，以及/或症状扩散到身体的其他部位。 虽然罗匹尼罗是一种多巴胺激动剂，但它似乎比其他多巴胺能药物（如左旋多巴）具有更低的增强和耐受风险。

本研究旨在评估超说明书使用罗匹尼罗和加巴喷丁治疗维持性血液透析患者不宁腿综合征的有效性。

假设

测试优势：罗匹尼罗组的平均 RLS 症状严重程度变化大于安慰剂组。

测试优势：加巴喷丁组的平均 RLS 症状严重程度变化大于安慰剂组。

测试等效性：罗匹尼罗组的平均 RLS 症状严重程度变化在加巴喷丁组的 10% 以内。

理由

尽管这些药物被认为是 ESKD 患者的首次药物治疗，但很少有已发表的研究提供这些患者的治疗数据。 尽管 ESKD 中 RLS 的病理生理学（称为“尿毒症 RLS”）可能不同，但针对该人群的治疗建议主要来自对普通人群数据的外推。

不宁腿综合征是一种严重程度波动的慢性疾病。 大多数可用的血液透析人群已发表研究持续时间短且样本量小。 六个月的干预期将用于评估罗匹尼罗和加巴喷丁治疗血液透析人群 RLS 症状的长期有效性。

主要目标

使用国际不宁腿综合征研究组 (IRLS) 评定量表评估罗匹尼罗和加巴喷丁对血液透析人群 RLS 症状严重程度的有效性。

次要目标：

使用 EQ-5D-5L 评估罗匹尼罗和加巴喷丁对生活质量的影响，EQ-5D-5L 是一种由两部分组成的标准化健康状况仪器。

使用医疗结果研究睡眠量表评估罗匹尼罗和加巴喷丁对睡眠质量的影响。

使用埃德蒙顿症状评估系统修订肾脏评估罗匹尼罗和加巴喷丁对症状负担的影响。

验证在修订的埃德蒙顿症状评估系统：肾脏（ESAS-r：肾脏）中添加 RLS 和睡眠困难项目。

研究方法/程序

筛选/招聘

肾病学家、临床护士教育者 (CNE) 和/或来自 NARP 的指定人员将使用来自肾病信息系统 (NIS) 的最少数据来识别符合研究标准的患者。 NIS 是 NARP 用来记录项目中所有患者健康状况的电子数据库。 作为常规临床护理的一部分，北艾伯塔肾脏项目的肾脏科医生和 CNE 可以访问 NIS 中的患者信息。

与可能符合条件的参与者的初步联系将由已经参与患者临床护理的 AHS NARP 员工进行，然后他们将确定研究人员是否愿意就参与与他们接洽并获得他们的书面同意以释放他们的信息研究人员的联系方式。 同意书将传递给研究人员。

如果潜在参与者同意，训练有素的研究协调员将接近符合条件的患者介绍该研究。 使用 HREB 批准的同意书，将在参与者提交任何研究干预之前获得参与者的正式同意。

潜在参与者将被告知（口头和书面信息）不需要参与，拒绝不会影响他们的医疗保健或与透析单位工作人员的关系。 此外，参与者将被告知他们可以随时离开研究，并且不需要给出退出的理由。

潜在参与者的首字母缩写将用于在招募过程中跟踪参与者，以免多次接触同一位患者。 招聘信息，例如拒绝原因和接近日期，将记录在筛选和招聘日志中。

一旦招募了符合条件的参与者，将完成基线评估，参与者将被随机分配到研究组。 将指示参与者在睡觉前的同一天晚上开始服用研究药物。 在基线日期后的两个月内，将每周完成一次跟进。 额外的跟进将在四个月和六个月时进行。

总共 63 名受试者将被招募并随机分为 3 组：23 名参与者将接受加巴喷丁，23 名参与者将接受罗匹尼罗，17 名参与者将接受安慰剂。

学习规划：

一项为期六个月、随机、单盲、安慰剂对照、平行、多中心的临床试验，比较罗匹尼罗和加巴喷丁治疗维持性血液透析患者不宁腿综合征的有效性。

干涉：

一旦招募了符合条件的参与者，将完成基线评估，参与者将被随机分配到研究组。 将指示参与者在睡觉前的同一天晚上开始服用研究药物。 将在基线日期后的两个月内每周完成一次随访，以便进行监测和适当的剂量滴定。 额外的跟进将在四个月和六个月时进行。

根据北艾伯塔肾脏计划使用的艾伯塔肾脏护理不宁腿综合征临床指南，所有接受罗匹尼罗治疗的患者都将在睡前每天口服一次 0.25 毫克的单剂量。 由于多巴胺激动剂的作用通常在摄入后 90 至 120 分钟开始，研究参与者将被指示在症状出现前睡前两小时服用罗匹尼罗。 罗匹尼罗可与或不与食物一起服用。 罗匹尼罗的剂量可以每 7 天以 0.25 mg 的增量增加，直至患者耐受，直至症状缓解或达到 2.0 mg/天的最大剂量。 一般来说，罗匹尼罗的有效剂量通常为 2.0 mg 或更少，高于 2.0 mg 的剂量尚未在血液透析人群中进行过研究。

根据艾伯塔省肾脏护理不宁腿综合征临床指南，所有接受加巴喷丁治疗的患者都将在睡前两小时每天一次口服单剂量 100 毫克。 加巴喷丁可以带或不带食物服用。 根据患者的耐受情况，可以每 7 天以 100 mg 的增量增加剂量，直至症状缓解或达到最大研究剂量。 根据加巴喷丁产品专着的剂量建议和当前的临床 RLS 指南，加巴喷丁的最大研究剂量为 300 毫克/天。

将使用安慰剂组进行比较。

数据分析计划

主要分析将测试受试者的 IRLS 分数在基线和研究结束（六个月）跟进之间的变化。 将进行三个独立的分析，以测试优效性（加巴喷丁与安慰剂和罗匹尼罗与安慰剂）或等效性（加巴喷丁与罗匹尼罗）。 每个优效性研究将使用均值差异的 t 检验；关于等效研究的平均百分比变化的差异（设定的等效限制为 10%）。 对于每种治疗，IRLS 评分相对于基线降低 50% 将被视为临床相关，尽管 30% 的降低将被解释为小幅改善。 初步分析将使用意向性治疗 (ITT) 方法，但为了稳健性也将进行符合方案 (PP) 分析。

二次分析将测试受试者 EQ-5D-5L 生活质量分数和 MOS-SS 睡眠质量量表的平均变化。 对分数平均变化之间差异的分析将反映主要分析中的差异。 验证 ESAS-r 的分析：还将进行肾脏 RLS 和睡眠质量测量。 通过 Pearson 相关系数和多元回归分析测量的标准有效性将使用 IRLS 分数的变化来评估 RLS 组件，并使用 MOS-SS 分数的变化来验证睡眠质量组件。