Эффективность ропинирола и габапентина при лечении СБН у пациентов, находящихся на поддерживающем ГД

Цель

Синдром беспокойных ног (СБН), также известный как болезнь Уиллиса-Эскбома, представляет собой неврологическое расстройство, характеризующееся 1) позывами двигать ногами, 2) неприятными ощущениями в ногах, 3) симптомами, которые часто усиливаются вечером или в рабочее время. отдых и 4) может быть временно облегчена физической активностью. Хотя точные патогенетические механизмы, ответственные за уремический СБН, остаются неизвестными, есть данные, подтверждающие участие дофаминергической дисфункции и снижение запасов железа.

СБН подразделяется на первичную/идиопатическую и вторичную формы. Вторичный СБН обычно связан с сопутствующими заболеваниями, такими как терминальная стадия болезни почек (ESKD). Общая распространенность СБН среди населения в целом оценивается примерно в 10%. Однако распространенность СБН в популяции больных с ЕСКН значительно выше. Систематический обзор рассчитал средневзвешенную распространенность СБН на уровне 30% (диапазон: 8-52%) при ТХПН. Исследования показали, что СБН оказывает существенное негативное влияние как на физические, так и на психические параметры качества жизни (КЖ), такие как депрессия, тревога, боль, утомляемость и нарушение сна.

В то время как немедикаментозные меры следует рассматривать для всех пациентов, фармакологическое лечение СБН показано, когда симптомы приводят к выраженной бессоннице или ухудшению качества жизни. Хотя только два препарата были одобрены Министерством здравоохранения Канады, существует длинный список лекарств, которые использовались для лечения симптомов СБН. Габапентин и агонисты дофамина обычно являются препаратами первого выбора при лечении RSL. Хотя габапентин и ропинирол продаются в Канаде, они не были одобрены Министерством здравоохранения Канады для лечения умеренно-тяжелого синдрома беспокойных ног.

К сожалению, длительное лечение СБН с использованием дофаминергических препаратов, таких как одобренный прамипексол, может привести к феномену, называемому аугментацией, при котором у пациентов наблюдается усиление тяжести симптомов, более раннее появление симптомов в ночное время, появление дневных симптомов и /или распространение симптомов на другие части тела. Хотя ропинирол является агонистом дофамина, он, по-видимому, имеет меньший риск аугментации и толерантности, чем другие дофаминергические препараты, такие как леводопа.

Это исследование направлено на оценку эффективности использования ропинирола и габапентина не по прямому назначению для лечения синдрома беспокойных ног у пациентов, находящихся на поддерживающем гемодиализе.

Гипотеза

Превосходство при тестировании: среднее изменение тяжести симптомов СБН в группе ропинирола больше, чем в группе плацебо.

Преимущество тестирования: среднее изменение тяжести симптомов СБН в группе габапентина больше, чем в группе плацебо.

Эквивалентность тестирования: среднее изменение тяжести симптомов СБН в группе ропинирола находится в пределах 10% от группы габапентина.

Обоснование

Хотя эти препараты считаются фармакологическими препаратами для лечения пациентов с тХПН впервые, в нескольких опубликованных исследованиях представлены данные о лечении этих пациентов. Рекомендации по лечению для этой популяции в значительной степени основаны на экстраполяции данных, полученных в общей популяции, даже несмотря на то, что патофизиология СБН при ТХПН (так называемый «уремический СБН») может отличаться.

Синдром беспокойных ног является хроническим заболеванием с переменной степенью тяжести. Большинство доступных опубликованных исследований в популяции пациентов, находящихся на гемодиализе, были кратковременными и имели небольшой размер выборки. Шестимесячный период вмешательства будет использоваться для оценки долгосрочной эффективности ропинирола и габапентина для лечения симптомов СБН у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Основные цели

Оцените эффективность ропинирола и габапентина в отношении тяжести симптомов СБН у пациентов, находящихся на гемодиализе, используя рейтинговую шкалу Международной исследовательской группы синдрома беспокойных ног (IRLS).

Второстепенные цели:

Оцените влияние ропинирола и габапентина на качество жизни с помощью EQ-5D-5L — стандартизированного инструментария состояния здоровья, состоящего из двух частей.

Оцените влияние ропинирола и габапентина на качество сна, используя шкалу исследования сна Medical Outcomes Study.

Оцените влияние ропинирола и габапентина на бремя симптомов с помощью пересмотренной почечной системы оценки симптомов Эдмонтона.

Подтвердить добавление элементов RLS и проблем со сном в пересмотренную систему оценки симптомов Эдмонтона: почки (ESAS-r: почки).

Метод исследования/процедуры

Скрининг/набор

Нефролог, преподаватель клинической медсестры (CNE) и/или назначенный сотрудник NARP выявляют пациентов, отвечающих критериям исследования, используя минимальные данные из Информационной системы нефрологии (NIS). NIS — это электронная база данных, используемая NARP для регистрации состояния здоровья всех пациентов, участвующих в программе. Нефрологи и медицинские работники в рамках Почечной программы Северной Альберты имеют доступ к информации о пациентах в NIS в рамках обычной клинической помощи.

Первоначальный контакт с потенциально подходящим участником будет установлен сотрудником AHS NARP, уже участвующим в клиническом уходе за пациентом, который затем определит готовность человека к тому, чтобы сотрудники исследования обратились к нему по поводу участия, и получит их письменное согласие на раскрытие их контактные данные исследователя. Формы согласия будут переданы исследователю.

Если потенциальный участник согласен, обученный координатор исследования свяжется с подходящим пациентом, чтобы представить исследование. Формальное согласие участника с использованием формы согласия, одобренной HREB, будет получено до того, как этот участник будет представлен для любого исследовательского вмешательства.

Потенциальные участники будут проинформированы (устно и письменно), что участие не требуется, и отказ не повлияет на их медицинское обслуживание или отношения с персоналом отделения диализа. Кроме того, участники будут уведомлены о том, что они могут покинуть исследование в любое время и не обязаны указывать причину выхода.

Инициалы потенциальных участников будут использоваться для отслеживания участников во время набора, чтобы не подходить к одному и тому же пациенту несколько раз. Информация о найме, такая как причины отказа и приблизительная дата, будет записана в журнале отбора и найма.

После набора подходящих участников будет завершена базовая оценка, и участник будет рандомизирован в исследовательские группы. Участнику будет предложено начать прием исследуемого препарата в тот же вечер перед сном. Последующее наблюдение будет проводиться еженедельно в течение двух месяцев после исходной даты. Дополнительные наблюдения будут проводиться через четыре и шесть месяцев.

В общей сложности 63 субъекта будут зарегистрированы и рандомизированы в 3 группы: 23 участника получат габапентин, 23 участника получат ропинирол, 17 участников получат плацебо.

Дизайн исследования:

Шестимесячное рандомизированное одиночное слепое плацебо-контролируемое параллельное многоцентровое клиническое исследование, в котором сравнивалась эффективность ропинирола и габапентина для лечения синдрома беспокойных ног у пациентов, находящихся на поддерживающем гемодиализе.

Вмешательство:

После набора подходящих участников будет завершена базовая оценка, и участник будет рандомизирован в исследовательские группы. Участнику будет предложено начать прием исследуемого препарата в тот же вечер перед сном. Последующее наблюдение будет проводиться еженедельно в течение двух месяцев после исходной даты, чтобы обеспечить мониторинг и соответствующее титрование дозы. Дополнительные наблюдения будут проводиться через четыре и шесть месяцев.

Все пациенты, получающие ропинирол, будут начинать с однократной дозы 0,25 мг один раз в день перорально перед сном в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению синдрома беспокойных ног Alberta Kidney Care, используемыми Северной Альбертой почечной программой. Поскольку действие агонистов дофамина обычно начинается через 90–120 минут после приема внутрь, участникам исследования будет рекомендовано принимать ропинирол за два часа до сна до появления симптомов. Ропинирол можно принимать независимо от приема пищи. Дозу ропинирола можно повышать с шагом 0,25 мг каждые семь дней в зависимости от переносимости пациентом до тех пор, пока не будет достигнуто облегчение симптомов или не будет достигнута максимальная доза 2,0 мг/сут. Как правило, эффективная доза ропинирола обычно составляет 2,0 мг или меньше, а дозы выше 2,0 мг у пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучались.

Все пациенты, получающие габапентин, будут начинать с однократной дозы 100 мг один раз в день перорально за два часа до сна в соответствии с клиническими рекомендациями по синдрому беспокойных ног Alberta Kidney Care. Габапентин можно принимать независимо от приема пищи. Дозу можно увеличивать на 100 мг каждые семь дней в зависимости от переносимости пациентом до тех пор, пока не будет достигнуто облегчение симптомов или пока не будет достигнута максимальная исследуемая доза. В соответствии с рекомендациями по дозированию, изложенными в монографии о габапентине, и текущими клиническими рекомендациями по СБН максимальная исследуемая доза габапентина составляет 300 мг/сут.

Группа плацебо будет использоваться для сравнения.

План анализа данных

Первичный анализ проверит изменения в баллах IRLS субъекта между исходным уровнем и концом исследования (шесть месяцев) последующего наблюдения. Будет проведено три отдельных анализа для проверки либо превосходства (габапентин по сравнению с плацебо и ропинирол по сравнению с плацебо), либо эквивалентности (габапентин по сравнению с ропиниролом). Для каждого исследования превосходства будет использоваться t-критерий разницы средних; на разнице среднего процентного изменения для исследования эквивалентности (с установленным пределом эквивалентности 10%). Для каждого лечения снижение баллов IRLS на 50% по сравнению с исходным уровнем будет считаться клинически значимым, хотя снижение на 30% будет интерпретироваться как небольшое улучшение. В первичном анализе будет использоваться подход с намерением лечить (ITT), хотя для надежности также будет проводиться анализ по протоколу (PP).

Вторичный анализ проверит среднее изменение показателей качества жизни субъекта EQ-5D-5L и шкал качества сна MOS-SS. Анализ различий между средними изменениями баллов будет отражать результаты первичного анализа. Также будут проводиться анализы для проверки ESAS-r: RLS почек и показатели качества сна. Валидность критерия, измеренная с помощью коэффициента корреляции Пирсона и многомерного регрессионного анализа, будет оцениваться с использованием изменений в баллах IRLS для подтверждения компонента RLS и изменений в баллах MOS-SS для подтверждения компонента качества сна.