Skuteczność Ropinirolu i Gabapentyny w leczeniu RLS u pacjentów podtrzymujących HD

Zamiar

Zespół niespokojnych nóg (RLS), znany również jako choroba Willisa-Eskboma, jest zaburzeniem neurologicznym charakteryzującym się 1) potrzebą poruszania nogami, 2) uczuciem dyskomfortu w nogach, 3) objawami, które często nasilają się wieczorem lub w odpoczynek i 4) może być czasowo złagodzony przez aktywność fizyczną. Chociaż dokładne mechanizmy patogenetyczne odpowiedzialne za RLS z mocznicą pozostają nieznane, istnieją dowody potwierdzające udział dysfunkcji dopaminergicznej i zmniejszonych zapasów żelaza.

RLS dzieli się na pierwotne/idiopatyczne i wtórne. Wtórny RLS jest zwykle związany z podstawowymi schorzeniami, takimi jak schyłkowa niewydolność nerek (ESKD). Ogólną częstość występowania RLS w populacji ogólnej szacuje się na około 10%. Jednak częstość występowania RLS w populacji ESKD jest znacznie wyższa. W przeglądzie systematycznym obliczono średnią ważoną częstość występowania RLS na poziomie 30% (zakres: 8-52%) w ESKD. Badania wykazały, że RLS ma istotny negatywny wpływ zarówno na fizyczne, jak i psychiczne aspekty jakości życia (QOL), takie jak depresja, niepokój, ból, zmęczenie i zaburzenia snu.

O ile postępowanie niefarmakologiczne należy rozważyć u wszystkich pacjentów, o tyle leczenie farmakologiczne RLS jest wskazane, gdy objawy prowadzą do znacznej bezsenności lub pogorszenia jakości życia. Chociaż tylko dwa leki zostały zatwierdzone przez Health Canada, istnieje długa lista leków stosowanych w leczeniu objawów RLS. Gabapentyna i agoniści dopaminy są zwykle lekami pierwszego wyboru w leczeniu RSL. Chociaż gabapentyna i ropinirol są sprzedawane w Kanadzie, nie zostały zatwierdzone przez Health Canada do leczenia zespołu niespokojnych nóg o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu.

Niestety, długotrwałe leczenie RLS lekami dopaminergicznymi, takimi jak zatwierdzony pramipeksol, może prowadzić do zjawiska zwanego augmentacją, w którym pacjenci doświadczają nasilenia objawów, wcześniejszego wystąpienia objawów w nocy, pojawienia się objawów w ciągu dnia oraz /lub rozprzestrzenianie się objawów na inne części ciała. Chociaż ropinirol jest agonistą dopaminy, wydaje się, że wiąże się z mniejszym ryzykiem augmentacji i tolerancji niż inne leki dopaminergiczne, takie jak lewodopa.

Niniejsze badanie ma na celu ocenę skuteczności pozarejestracyjnego stosowania ropinirolu i gabapentyny w leczeniu zespołu niespokojnych nóg u pacjentów poddawanych hemodializie podtrzymującej.

Hipoteza

Wyższość testu: Średnia zmiana nasilenia objawów RLS w grupie otrzymującej ropinirol jest większa niż w grupie otrzymującej placebo.

Wyższość testu: Średnia zmiana nasilenia objawów RLS w grupie gabapentyny jest większa niż w grupie placebo.

Równoważność testów: Średnia zmiana nasilenia objawów RLS w grupie ropinirolu mieści się w granicach 10% w porównaniu z grupą gabapentyny.

Uzasadnienie

Chociaż leki te są uważane za pierwsze leczenie farmakologiczne pacjentów z ESKD, niewiele opublikowanych badań dostarcza danych dotyczących leczenia tych pacjentów. Zalecenia dotyczące leczenia tej populacji są w dużej mierze oparte na ekstrapolacji danych uzyskanych w populacji ogólnej, chociaż patofizjologia RLS w ESKD (określanego jako „mocznicowy RLS”) może się różnić.

Zespół niespokojnych nóg to przewlekła choroba o zmiennym nasileniu. Większość dostępnych opublikowanych badań dotyczących populacji hemodializowanej była krótkotrwała i obejmowała małe próby. Sześciomiesięczny okres interwencji zostanie wykorzystany do oceny długoterminowej skuteczności ropinirolu i gabapentyny w leczeniu objawów RLS w populacji hemodializowanej.

Główne cele

Ocenić skuteczność ropinirolu i gabapentyny w zakresie nasilenia objawów zespołu niespokojnych nóg w populacji hemodializowanej za pomocą skali oceny International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLS).

Cele drugorzędne:

Ocena wpływu ropinirolu i gabapentyny na jakość życia za pomocą kwestionariusza EQ-5D-5L, który jest dwuczęściowym wystandaryzowanym instrumentem oceny stanu zdrowia.

Oceń wpływ ropinirolu i gabapentyny na jakość snu za pomocą Medical Outcomes Study Sleep Scale.

Oceń wpływ ropinirolu i gabapentyny na nasilenie objawów, korzystając z Edmonton Symptom Assessment System Revised Renal.

Zatwierdź dodanie pozycji RLS i trudności w zasypianiu w zmienionym Systemie Oceny Objawów Edmonton: nerki (ESAS-r: nerki).

Metoda/procedury badawcze

Badanie przesiewowe/Rekrutacja

Nefrolog, pedagog pielęgniarki klinicznej (CNE) i/lub osoba wyznaczona przez NARP zidentyfikuje pacjentów spełniających kryteria badania przy użyciu minimalnej ilości danych z Nefrologicznego Systemu Informacyjnego (NIS). NIS to elektroniczna baza danych używana przez NARP do rejestrowania stanu zdrowia wszystkich pacjentów w programie. Nefrolodzy i CNE w Programie Nerek Północnej Alberty mają dostęp do informacji o pacjencie w NIS w ramach rutynowej opieki klinicznej.

Wstępny kontakt z potencjalnie kwalifikującym się uczestnikiem zostanie nawiązany przez pracownika AHS NARP już zaangażowanego w opiekę kliniczną nad pacjentem, który następnie określi gotowość danej osoby do skontaktowania się z personelem badania naukowego w sprawie udziału i uzyska pisemną zgodę na zwolnienie ich dane kontaktowe badacza. Formularze zgody zostaną przekazane badaczowi.

Jeśli potencjalny uczestnik wyrazi zgodę, przeszkolony koordynator badania zwróci się do kwalifikującego się pacjenta w celu wprowadzenia do badania. Formalna zgoda uczestnika, przy użyciu formularza zgody zatwierdzonego przez HREB, zostanie uzyskana przed poddaniem tego uczestnika jakiejkolwiek interwencji badawczej.

Potencjalni uczestnicy zostaną poinformowani (ustnie i pisemnie), że uczestnictwo nie jest wymagane, a odmowa nie wpłynie na ich opiekę zdrowotną ani relacje z personelem stacji dializ. Ponadto uczestnicy zostaną poinformowani, że mogą opuścić badanie w dowolnym momencie i nie będą musieli podawać powodu wycofania się.

Potencjalne inicjały uczestników będą wykorzystywane do śledzenia uczestników podczas rekrutacji, aby nie podchodzić wielokrotnie do tego samego pacjenta. Informacje dotyczące rekrutacji, takie jak przyczyny odmowy i zbliżająca się data, zostaną zapisane w dzienniku selekcji i rekrutacji.

Po zrekrutowaniu kwalifikujących się uczestników zostanie zakończona ocena wyjściowa, a uczestnik zostanie losowo przydzielony do grup badawczych. Uczestnik zostanie poinstruowany, aby zaczął przyjmować badany lek tego samego wieczoru przed snem. Obserwacja będzie zakończona co tydzień przez dwa miesiące od daty początkowej. Dodatkowe kontrole będą miały miejsce po czterech i sześciu miesiącach.

W sumie 63 uczestników zostanie włączonych i losowo przydzielonych do 3 grup: 23 uczestników otrzyma gabapentynę, 23 uczestników otrzyma ropinirol, 17 uczestników otrzyma placebo.

Projekt badania:

Sześciomiesięczne, randomizowane, prowadzone metodą pojedynczej ślepej próby, kontrolowane placebo, równoległe, wieloośrodkowe badanie kliniczne porównujące skuteczność ropinirolu i gabapentyny w leczeniu zespołu niespokojnych nóg u pacjentów poddawanych hemodializie podtrzymującej.

Interwencja:

Po zrekrutowaniu kwalifikujących się uczestników zostanie zakończona ocena wyjściowa, a uczestnik zostanie losowo przydzielony do grup badawczych. Uczestnik zostanie poinstruowany, aby zaczął przyjmować badany lek tego samego wieczoru przed snem. Obserwacja będzie zakończona co tydzień przez dwa miesiące od daty początkowej, aby umożliwić monitorowanie i odpowiednie dostosowanie dawki. Dodatkowe kontrole będą miały miejsce po czterech i sześciu miesiącach.

Zgodnie z wytycznymi klinicznymi zespołu niespokojnych nóg Alberta Kidney Care, stosowanymi przez program Northern Alberta Renal, wszyscy pacjenci leczeni ropinirolem będą zaczynać od pojedynczej dawki 0,25 mg raz na dobę doustnie przed snem. Ponieważ działanie agonistów dopaminy zazwyczaj rozpoczyna się 90 do 120 minut po spożyciu, uczestnicy badania zostaną poinstruowani, aby przyjmować ropinirol na dwie godziny przed snem przed wystąpieniem objawów. Ropinirol można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Dawkę ropinirolu można zwiększać, zwiększając ją o 0,25 mg co siedem dni, zgodnie z tolerancją pacjenta, aż do uzyskania złagodzenia objawów lub osiągnięcia maksymalnej dawki 2,0 mg na dobę. Na ogół skuteczna dawka ropinirolu wynosi zazwyczaj 2,0 mg lub mniej, a dawek większych niż 2,0 mg nie badano w populacji poddawanej hemodializie.

Wszyscy pacjenci leczeni gabapentyną będą zaczynać od pojedynczej dawki 100 mg raz dziennie doustnie na dwie godziny przed snem, zgodnie z wytycznymi klinicznymi zespołu niespokojnych nóg Alberta Kidney Care. Gabapentynę można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Dawkę można zwiększać o 100 mg co siedem dni, zgodnie z tolerancją pacjenta, aż do uzyskania złagodzenia objawów lub do osiągnięcia maksymalnej dawki badanej. Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania zawartymi w monografii produktu gabapentyny i aktualnymi klinicznymi wytycznymi dotyczącymi RLS, maksymalna dawka gabapentyny w badaniu wynosi 300 mg/dobę.

Do porównania zostanie użyta grupa placebo.

Zaplanuj analizę danych

Podstawowa analiza przetestuje zmiany w wynikach IRLS podmiotu między punktem wyjściowym a zakończeniem badania (sześć miesięcy). Zostaną przeprowadzone trzy oddzielne analizy, aby sprawdzić wyższość (gabapentyna vs. placebo i ropinirol vs. placebo) lub równoważność (gabapentyna vs. ropinirol). W każdym badaniu wyższości zostanie zastosowany test t różnicy średnich; w sprawie różnicy średniej zmiany procentowej dla badania równoważności (z ustalonym limitem równoważności wynoszącym 10%). W przypadku każdego leczenia 50% spadek wyniku IRLS w stosunku do wartości wyjściowej zostanie uznany za istotny klinicznie, chociaż spadek o 30% będzie interpretowany jako niewielka poprawa. W analizie pierwotnej zostanie zastosowane podejście zgodne z zamiarem leczenia (ITT), chociaż analiza per-protocol (PP) zostanie również przeprowadzona pod kątem solidności.

Wtórne analizy sprawdzą średnią zmianę wyników jakości życia EQ-5D-5L oraz skal jakości snu MOS-SS. Analizy różnic między średnimi zmianami w wynikach będą odzwierciedlać te z analizy pierwotnej. Przeprowadzone zostaną również analizy mające na celu walidację ESAS-r: Renal RLS i pomiarów jakości snu. Trafność kryterium mierzona za pomocą współczynnika korelacji Pearsona i analizy regresji wielowymiarowej zostanie oceniona przy użyciu zmian w wynikach IRLS w celu walidacji składnika RLS oraz zmian w wynikach MOS-SS w celu walidacji składnika jakości snu.