Účinnost ropinirolu a gabapentinu v léčbě RLS u pacientů na udržovací HD

Účel

Syndrom neklidných nohou (RLS), také známý jako Willis-Eskbomova choroba, je neurologická porucha charakterizovaná 1) nutkáním pohybovat nohama, 2) nepříjemnými pocity v nohou, 3) příznaky, které se často zhoršují večer nebo v noci. odpočinek a 4) lze dočasně uvolnit fyzickou aktivitou. Zatímco přesné patogenní mechanismy odpovědné za uremické RLS zůstávají neznámé, existují důkazy, které podporují účast dopaminergní dysfunkce a snížené zásoby železa.

RLS se dělí na primární/idiopatické a sekundární formy. Sekundární RLS je obvykle spojena se základními zdravotními stavy, jako je konečné stádium onemocnění ledvin (ESKD). Celková prevalence RLS v běžné populaci se odhaduje na přibližně 10 %. Prevalence RLS v populaci ESKD je však výrazně vyšší. Systematický přehled vypočítal váženou průměrnou prevalenci RLS 30 % (rozmezí: 8–52 %) v ESKD. Studie ukázaly, že RLS má podstatný negativní dopad jak na fyzické, tak na duševní zdraví dimenze kvality života (QOL), jako je deprese, úzkost, bolest, únava a poruchy spánku.

Zatímco u všech pacientů by měla být zvážena nefarmakologická opatření, farmakologická léčba RLS je indikována, pokud symptomy vedou k významné nespavosti nebo zhoršení kvality života. Ačkoli Health Canada schválila pouze dva léky, existuje dlouhý seznam léků, které byly použity při léčbě symptomů RLS. Gabapentin a agonisté dopaminu jsou obvykle první volbou při léčbě RSL. Přestože jsou gabapentin a ropinirol prodávány v Kanadě, nebyly schváleny organizací Health Canada pro léčbu středně těžkého až těžkého syndromu neklidných nohou.

Bohužel dlouhodobá léčba RLS pomocí dopaminergních léků, jako je schválený pramipexol, může vést k fenoménu zvanému augmentace, kdy pacienti pociťují zvýšení závažnosti symptomů, dřívější nástup symptomů během noci, výskyt symptomů během dne a /nebo šíření příznaků do jiných částí těla. Ačkoli je ropinirol agonista dopaminu, zdá se, že má nižší riziko augmentace a tolerance než jiné dopaminergní léky, jako je levodopa.

Tato studie si klade za cíl zhodnotit účinnost off-label použití ropinirolu a gabapentinu k léčbě syndromu neklidných nohou u pacientů na udržovací hemodialýze.

Hypotéza

Nadřazenost testování: Průměrná změna závažnosti symptomů RLS ve skupině s ropinirolem je větší než u placeba.

Nadřazenost testování: Průměrná změna závažnosti symptomů RLS ve skupině s gabapentinem je větší než u placeba.

Ekvivalence testování: Průměrná změna závažnosti symptomů RLS ve skupině s ropinirolem je do 10 % ve skupině s gabapentinem.

Odůvodnění

Ačkoli jsou tyto léky považovány za první farmakologickou léčbu pacientů s ESKD, jen málo publikovaných studií poskytuje údaje o léčbě těchto pacientů. Doporučení pro léčbu pro tuto populaci jsou z velké části odvozena z extrapolace dat získaných v obecné populaci, i když se patofyziologie RLS u ESKD (nazývaná „uremická RLS“) může lišit.

Syndrom neklidných nohou je chronické onemocnění s proměnlivou závažností. Většina dostupných publikovaných studií u hemodialyzované populace měla krátké trvání a malý vzorek. K hodnocení dlouhodobé účinnosti ropinirolu a gabapentinu při léčbě symptomů RLS u hemodialyzované populace bude použito šestiměsíční intervenční období.

Primární cíle

Vyhodnoťte účinnost ropinirolu a gabapentinu na závažnost symptomů RLS u hemodialyzované populace pomocí hodnotící stupnice International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLS).

Sekundární cíle:

Vyhodnoťte vliv ropinirolu a gabapentinu na kvalitu života pomocí EQ-5D-5L je dvoudílný standardizovaný nástroj pro zdravotní stav.

Vyhodnoťte vliv ropinirolu a gabapentinu na kvalitu spánku pomocí spánkové škály Medical Outcomes Study.

Vyhodnoťte vliv ropinirolu a gabapentinu na zátěž symptomů pomocí Edmonton Symptom Assessment System Revised Renal.

Ověřte přidání položek RLS a potíží se spánkem v systému Edmonton Symptom Assessment System Revised: Renal (ESAS-r: Renal).

Metoda/Postupy výzkumu

Screening/nábor

Nefrolog, edukátor klinických sester (CNE) a/nebo jmenovaný z NARP identifikuje pacienty splňující kritéria studie pomocí minimálních dat z nefrologického informačního systému (NIS). NIS je elektronická databáze, kterou NARP používá k zaznamenávání zdraví všech pacientů v programu. Nefrologové a CNE v programu Northern Alberta Renal Program mají přístup k informacím o pacientech v NIS jako součást běžné klinické péče.

Počáteční kontakt s potenciálně způsobilým účastníkem bude proveden zaměstnancem AHS NARP, který je již zapojen do klinické péče o pacienta, který poté určí ochotu jednotlivce oslovit personál výzkumné studie ohledně účasti a získat jeho písemný souhlas s propuštěním jeho kontaktní údaje na výzkumníka. Formuláře souhlasu budou předány výzkumníkovi.

Pokud bude potenciální účastník souhlasit, vyškolený koordinátor studie osloví způsobilého pacienta, aby zavedl studii. Formální souhlas účastníka pomocí formuláře souhlasu schváleného HREB bude získán před tím, než bude účastník podroben jakékoli studijní intervenci.

Případní účastníci budou informováni (ústně i písemně), že účast není vyžadována a odmítnutí neovlivní jejich zdravotní péči ani vztah k personálu dialyzační jednotky. Účastníci budou také informováni, že mohou kdykoli opustit studii a nebudou muset uvádět důvod odstoupení.

Iniciály potenciálních účastníků budou použity ke sledování účastníků během náboru, aby se ke stejnému pacientovi nepřiblížili vícekrát. Informace o náboru, jako jsou důvody odmítnutí a přibližné datum, budou zaznamenány do protokolu prověřování a náboru.

Jakmile budou přijati způsobilí účastníci, bude dokončeno základní hodnocení a účastník bude randomizován do studijních skupin. Účastník bude instruován, aby začal užívat studovaný lék tentýž večer před spaním. Sledování bude dokončeno každý týden po dobu dvou měsíců po základním datu. Další sledování proběhnou po čtyřech a šesti měsících.

Celkem bude zapsáno 63 subjektů, které budou náhodně rozděleny do 3 skupin: 23 účastníků dostane gabapentin, 23 účastníků dostane ropinirol, 17 účastníků dostane placebo.

Studovat design:

Šestiměsíční, randomizovaná, jednoduše zaslepená, placebem kontrolovaná, paralelní, multicentrická klinická studie porovnávající účinnost ropinirolu a gabapentinu v léčbě syndromu neklidných nohou u pacientů na udržovací hemodialýze.

Zásah:

Jakmile budou přijati způsobilí účastníci, bude dokončeno základní hodnocení a účastník bude randomizován do studijních skupin. Účastník bude instruován, aby začal užívat studovaný lék tentýž večer před spaním. Sledování bude dokončeno každý týden po dobu dvou měsíců po výchozím datu, aby bylo možné sledování a vhodnou titraci dávky. Další sledování proběhnou po čtyřech a šesti měsících.

Všichni pacienti léčení ropinirolem budou zahajováni jednorázovou dávkou 0,25 mg jednou denně ústy před spaním podle klinických pokynů Alberta Kidney Care syndromu neklidných nohou používaných v Northern Alberta Renal Program. Vzhledem k tomu, že účinek agonistů dopaminu obecně začíná 90 až 120 minut po požití, účastníci studie budou instruováni, aby užívali ropinirol dvě hodiny před spaním před nástupem příznaků. Ropinirol může být užíván s jídlem nebo bez jídla. Dávku ropinirolu lze titrovat směrem nahoru po 0,25 mg každých sedm dní, jak to pacient snáší, dokud není dosaženo úlevy od příznaků nebo dokud není dosaženo maximální dávky 2,0 mg/den. Obecně je účinná dávka ropinirolu typicky 2,0 mg nebo méně a dávky vyšší než 2,0 mg nebyly u hemodialyzované populace studovány.

Všem pacientům léčeným gabapentinem bude zahájena jednorázová dávka 100 mg jednou denně ústy dvě hodiny před spaním podle klinických pokynů Alberta Kidney Care pro syndrom neklidných nohou. Gabapentin lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Dávka může být zvyšována po 100 mg každých sedm dní, jak to pacient snáší, dokud není dosaženo úlevy od symptomů nebo dokud není dosaženo maximální studijní dávky. Podle doporučení k dávkování v monografii gabapentinu a současných klinických doporučení RLS bude maximální dávka gabapentinu ve studii 300 mg/den.

Pro srovnání bude použita skupina s placebem.

Plán pro analýzu dat

Primární analýza bude testovat změny ve skóre IRLS subjektu mezi výchozím stavem a sledováním na konci studie (šest měsíců). Budou provedeny tři samostatné analýzy, aby se otestovala buď nadřazenost (gabapentin vs. placebo a ropinirol vs. placebo), nebo ekvivalence (gabapentin vs. ropinirol). Pro každou studii nadřazenosti bude použit t-test rozdílu průměrů; na rozdílu průměrné procentuální změny pro studii ekvivalence (se stanoveným limitem ekvivalence 10 %). Pro každou léčbu bude 50% snížení skóre IRLS oproti výchozí hodnotě považováno za klinicky relevantní, ačkoli 30% snížení bude interpretováno jako malé zlepšení. V primární analýze bude použit přístup intent-to-treat (ITT), i když bude také provedena analýza podle protokolu (PP) kvůli robustnosti.

Sekundární analýzy budou testovat průměrnou změnu ve skóre kvality života subjektu EQ-5D-5L a MOS-SS škálách kvality spánku. Analýzy rozdílů mezi průměrnými změnami ve skóre budou odrážet ty v primární analýze. Rovněž budou provedeny analýzy k ověření ESAS-r: Renální RLS a měření kvality spánku. Platnost kritéria měřená Pearsonovým korelačním koeficientem a vícerozměrnými regresními analýzami bude hodnocena pomocí změn ve skóre IRLS pro ověření složky RLS a změn ve skóre MOS-SS pro ověření složky kvality spánku.