Efetividade do Ropinirole e Gabapentina no Tratamento da SPI em Pacientes em HD de Manutenção

Propósito

A síndrome das pernas inquietas (SPI), também conhecida como doença de Willis-Eskbom, é um distúrbio neurológico caracterizado por 1) vontade de mover as pernas, 2) sensações desconfortáveis ​​nas pernas, 3) sintomas que costumam piorar à noite ou ao repouso e 4) pode ser temporariamente aliviado pela atividade física. Embora os mecanismos patogênicos precisos responsáveis ​​pela SPI urêmica permaneçam desconhecidos, há evidências para apoiar o envolvimento da disfunção dopaminérgica e dos estoques reduzidos de ferro.

A RLS é separada em formas primárias/idiopáticas e secundárias. A RLS secundária geralmente está associada a condições médicas subjacentes, como doença renal em estágio terminal (ESKD). A prevalência geral de SPI na população geral é estimada em cerca de 10%. No entanto, a prevalência de RLS na população ESKD é significativamente maior. Uma revisão sistemática calculou a prevalência média ponderada de SPI de 30% (intervalo: 8-52%) em ESKD. Estudos demonstraram que a SPI tem um impacto negativo substancial nas dimensões físicas e mentais da qualidade de vida (QV), como depressão, ansiedade, dor, fadiga e distúrbios do sono.

Embora medidas não farmacológicas devam ser consideradas para todos os pacientes, o tratamento farmacológico para SPI é indicado quando os sintomas levam a insônia significativa ou comprometimento da qualidade de vida. Embora apenas dois medicamentos tenham sido aprovados pela Health Canada, há uma longa lista de medicamentos usados ​​no tratamento dos sintomas da síndrome das pernas inquietas. Gabapentina e agonistas da dopamina são geralmente as primeiras escolhas no tratamento de RSL. Embora comercializados no Canadá, a gabapentina e o ropinirole não foram aprovados pela Health Canada para o tratamento da síndrome das pernas inquietas moderada a grave.

Infelizmente, o tratamento prolongado da SPI com drogas dopaminérgicas, como o pramipexol aprovado, pode levar a um fenômeno chamado aumento, no qual os pacientes experimentam um aumento na gravidade dos sintomas, um início mais precoce dos sintomas durante a noite, o aparecimento de sintomas diurnos e /ou a disseminação de sintomas para outras partes do corpo. Embora o ropinirole seja um agonista da dopamina, parece ter um risco menor de aumento e tolerância do que outras drogas dopaminérgicas, como a levodopa.

Este estudo tem como objetivo avaliar a eficácia do uso off-label de ropinirol e gabapentina para o tratamento da síndrome das pernas inquietas em pacientes em hemodiálise de manutenção.

Hipótese

Superioridade do teste: A alteração média da gravidade dos sintomas da SPI no grupo de ropinirole é maior do que no grupo placebo.

Superioridade do teste: A alteração média da gravidade dos sintomas da SPI no grupo gabapentina é maior do que no grupo placebo.

Equivalência do teste: A alteração média da gravidade dos sintomas da SPI no grupo ropinirole está dentro de 10% do grupo gabapentina.

Justificação

Embora esses medicamentos sejam considerados tratamento farmacológico de primeira vez para pacientes com ESKD, poucos estudos publicados fornecem dados de tratamento para esses pacientes. As recomendações de tratamento para esta população são amplamente derivadas da extrapolação dos dados obtidos na população em geral, embora a fisiopatologia da SPI na ESKD (denominado "SPI urêmica") possa diferir.

A síndrome das pernas inquietas é uma condição crônica com gravidade flutuante. A maioria dos estudos publicados disponíveis na população em hemodiálise foi de curta duração e pequenos tamanhos de amostra. Um período de intervenção de seis meses será usado para avaliar a eficácia a longo prazo de ropinirole e gabapentina para o tratamento dos sintomas da síndrome das pernas inquietas na população em hemodiálise.

Objetivos primários

Avaliar a eficácia do ropinirol e da gabapentina na gravidade dos sintomas da SPI na população em hemodiálise usando a escala de classificação do International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLS).

Objetivos Secundários:

Avalie o impacto do ropinirol e da gabapentina na qualidade de vida usando o EQ-5D-5L, um instrumento de status de saúde padronizado em duas partes.

Avaliar o impacto de ropinirole e gabapentina na qualidade do sono usando a Escala de Sono do Estudo de Resultados Médicos.

Avalie o impacto de ropinirole e gabapentina na carga de sintomas usando o Edmonton Symptom Assessment System Revised Renal.

Validar a adição dos itens RLS e dificuldade para dormir no Edmonton Symptom Assessment System Revised: Renal (ESAS-r: Renal).

Método/Procedimentos de Pesquisa

Triagem/Recrutamento

Um Nefrologista, Enfermeiro Educador Clínico (CNE) e/ou designado pelo NARP identificará os pacientes que atendem aos critérios do estudo usando dados mínimos do Sistema de Informação de Nefrologia (NIS). NIS é um banco de dados eletrônico usado pelo NARP para registrar a saúde de todos os pacientes do programa. Nefrologistas e CNEs no Programa Renal do Norte de Alberta têm acesso às informações do paciente no NIS como parte do atendimento clínico de rotina.

O contato inicial com um participante potencialmente elegível será feito por um funcionário do AHS NARP já envolvido no atendimento clínico do paciente, que determinará a disposição do indivíduo em ser abordado pela equipe do estudo de pesquisa em relação à participação e obterá seu consentimento por escrito para liberar sua informações de contato para o pesquisador. Os formulários de consentimento serão repassados ​​ao pesquisador.

Se o participante em potencial concordar, um coordenador de estudo treinado abordará o paciente elegível para apresentar o estudo. O consentimento formal de um participante, usando um formulário de consentimento aprovado pelo HREB, será obtido antes que o participante seja submetido a qualquer intervenção do estudo.

Os potenciais participantes serão avisados ​​(verbalmente e por escrito) que a participação não é necessária e a recusa não afetará seus cuidados de saúde ou relacionamento com a equipe da unidade de diálise. Além disso, os participantes serão informados de que são livres para deixar o estudo a qualquer momento e não serão obrigados a fornecer um motivo para a retirada.

As iniciais dos participantes em potencial serão usadas para rastrear os participantes durante o recrutamento, de modo a não abordar o mesmo paciente várias vezes. As informações de recrutamento, como os motivos da recusa e a data abordada, serão registradas no registro de Seleção e Recrutamento.

Assim que os participantes elegíveis forem recrutados, uma avaliação inicial será concluída e o participante será randomizado para os grupos de estudo. O participante será instruído a começar a tomar o medicamento do estudo na mesma noite antes de dormir. Um acompanhamento será concluído semanalmente por dois meses após a data da linha de base. Acompanhamentos adicionais ocorrerão em quatro e seis meses.

Um total de 63 indivíduos serão inscritos e randomizados em 3 grupos: 23 participantes receberão gabapentina, 23 participantes receberão ropinirol e 17 participantes receberão placebo.

Design de estudo:

Um ensaio clínico de seis meses, randomizado, simples-cego, controlado por placebo, paralelo, multicêntrico, comparando a eficácia de ropinirole e gabapentina para o tratamento da síndrome das pernas inquietas em pacientes em hemodiálise de manutenção.

Intervenção:

Assim que os participantes elegíveis forem recrutados, uma avaliação inicial será concluída e o participante será randomizado para os grupos de estudo. O participante será instruído a começar a tomar o medicamento do estudo na mesma noite antes de dormir. Um acompanhamento será concluído semanalmente por dois meses após a data de referência para permitir o monitoramento e titulação de dose apropriada. Acompanhamentos adicionais ocorrerão em quatro e seis meses.

Todos os pacientes tratados com ropinirole serão iniciados com uma dose única de 0,25 mg uma vez ao dia por via oral antes de dormir, de acordo com as diretrizes clínicas da síndrome das pernas inquietas da Alberta Kidney Care usadas pelo Northern Alberta Renal Program. Como a ação dos agonistas da dopamina geralmente começa 90 a 120 minutos após a ingestão, os participantes do estudo serão instruídos a tomar o ropinirol duas horas antes de dormir antes do início dos sintomas. Ropinirol pode ser tomado com ou sem alimentos. A dose de ropinirol pode ser aumentada em incrementos de 0,25 mg a cada sete dias, conforme tolerado pelo paciente, até que o alívio dos sintomas seja alcançado ou uma dose máxima de 2,0 mg/dia seja atingida. Em geral, a dose efetiva de ropinirol é tipicamente de 2,0 mg ou menos e dosagens superiores a 2,0 mg não foram estudadas na população em hemodiálise.

Todos os pacientes tratados com gabapentina serão iniciados com uma dose única de 100 mg uma vez ao dia por via oral duas horas antes de dormir de acordo com as diretrizes clínicas da síndrome das pernas inquietas da Alberta Kidney Care. Gabapentina pode ser tomada com ou sem alimentos. A dose pode ser aumentada em incrementos de 100 mg a cada sete dias, conforme tolerado pelo paciente, até que o alívio dos sintomas seja alcançado ou até que a dose máxima do estudo seja atingida. De acordo com as recomendações de dosagem da monografia do produto gabapentina e as diretrizes clínicas atuais de SPI, a dose máxima de gabapentina em estudo será de 300 mg/dia.

Um grupo placebo será usado para comparação.

Plano para análise de dados

A análise primária testará as mudanças nas pontuações de IRLS do sujeito entre a linha de base e o final do estudo (seis meses) de acompanhamento. Três análises separadas serão conduzidas, para testar a superioridade (gabapentina vs. placebo e ropinirole vs placebo) ou equivalência (gabapentina vs. ropinirole). Um teste t de diferença de médias será utilizado para cada estudo de superioridade; na diferença de variação percentual média para o estudo de equivalência (com um limite de equivalência definido de 10%). Para cada tratamento, uma diminuição de 50% nas pontuações IRLS desde o início será considerada clinicamente relevante, embora uma diminuição de 30% seja interpretada como uma pequena melhora. Uma abordagem de intenção de tratar (ITT) será usada na análise primária, embora uma análise por protocolo (PP) também seja realizada para robustez.

As análises secundárias testarão a mudança média nas pontuações de qualidade de vida EQ-5D-5L do indivíduo e nas escalas de qualidade do sono MOS-SS. As análises das diferenças entre as mudanças médias nas pontuações espelharão as da análise primária. Também serão realizadas análises para validar o ESAS-r: SPI renal e medidas de qualidade do sono. A validade de critério medida pelo coeficiente de correlação de Pearson e análises de regressão multivariada serão avaliadas usando mudanças nos escores IRLS para validar o componente RLS e mudanças nos escores MOS-SS para validar o componente de qualidade do sono.