Effektiviteten af ​​Ropinirol og Gabapentin til behandling af RLS hos patienter på vedligeholdelses-HD

Formål

Restless legs syndrome (RLS), også kendt som Willis-Eskboms sygdom, er en neurologisk lidelse karakteriseret ved 1) en trang til at bevæge benene, 2) ubehagelige fornemmelser i benene, 3) symptomer, der ofte er værre om aftenen eller når kl. hvile , og 4) kan midlertidigt aflastes ved fysisk aktivitet. Mens de præcise patogene mekanismer, der er ansvarlige for uremisk RLS, forbliver ukendte, er der beviser for at understøtte involvering af dopaminerg dysfunktion og reducerede jernlagre.

RLS er opdelt i primære/idiopatiske og sekundære former. Sekundær RLS er normalt forbundet med underliggende medicinske tilstande såsom nyresygdom i slutstadiet (ESKD). Den samlede forekomst af RLS i den generelle befolkning anslås at være omkring 10 %. Forekomsten af ​​RLS i ESKD-populationen er dog signifikant højere. Et systematisk review beregnede en vægtet gennemsnitlig RLS-prævalens på 30 % (interval: 8-52 %) i ESKD. Undersøgelser har vist, at RLS har en væsentlig negativ indvirkning på både de fysiske og mentale sundhedsdimensioner af livskvalitet (QOL), såsom depression, angst, smerter, træthed og søvnforstyrrelser.

Mens en ikke-farmakologisk foranstaltning bør overvejes for alle patienter, er farmakologisk behandling for RLS indiceret, når symptomerne fører til betydelig søvnløshed eller nedsat livskvalitet. Selvom kun to medicin er blevet godkendt af Health Canada, er der en lang liste af medicin, der er blevet brugt til behandling af RLS-symptomer. Gabapentin og dopaminagonister er sædvanligvis de første valg til behandling af RSL. Selvom de markedsføres i Canada, er gabapentin og ropinirol ikke blevet godkendt af Health Canada til behandling af moderat-svær rastløse ben sydnrom.

Desværre kan den langvarige behandling af RLS ved hjælp af dopaminerge lægemidler, såsom den godkendte pramipexol, føre til et fænomen kaldet augmentation, hvor patienter oplever en stigning i symptomernes sværhedsgrad, en tidligere indtræden af ​​symptomer i løbet af natten, forekomsten af ​​dagsymptomer og /eller spredning af symptomer til andre dele af kroppen. Selvom ropinirol er en dopaminagonist, ser det ud til at have en lavere risiko for forstærkning og tolerance end andre dopaminerge lægemidler, såsom levodopa.

Denne undersøgelse har til formål at evaluere effektiviteten af ​​off-label brug af ropinirol og gabapentin til behandling af restless legs syndrom hos patienter i vedligeholdelseshæmodialyse.

Hypotese

Test af overlegenhed: Den gennemsnitlige ændring i sværhedsgraden af ​​RLS-symptomer i ropinirolgruppen er større end placebo.

Test af overlegenhed: Den gennemsnitlige ændring i sværhedsgraden af ​​RLS-symptomer i gabapentingruppen er større end placebo.

Testækvivalens: Den gennemsnitlige RLS-symptomændring i ropinirolgruppen er inden for 10 % af gabapentingruppen.

Begrundelse

Selvom disse medikamenter betragtes som førstegangs farmakologisk behandling for patienter med ESKD, giver få offentliggjorte undersøgelser behandlingsdata for disse patienter. Behandlingsanbefalinger for denne population er i vid udstrækning afledt af ekstrapolering af data opnået i den generelle befolkning, selvom patofysiologien for RLS ved ESKD (kaldet "uremisk RLS") kan variere.

Restless legs syndrom er en kronisk tilstand med svingende sværhedsgrad. Størstedelen af ​​de tilgængelige publicerede undersøgelser i hæmodialysepopulationen var af kort varighed og små prøvestørrelser. En seks måneders interventionsperiode vil blive brugt til at evaluere den langsigtede effektivitet af ropinirol og gabapentin til behandling af RLS-symptomer i hæmodialysepopulationen.

Primære mål

Evaluer effektiviteten af ​​ropinirol og gabapentin på sværhedsgraden af ​​RLS-symptomer i hæmodialysepopulationen ved hjælp af IRLS-vurderingsskalaen (International Restless Legs Syndrome Study Group).

Sekundære mål:

Evaluer virkningen af ​​ropinirol og gabapentin på livskvaliteten ved hjælp af EQ-5D-5L er et todelt standardiseret sundhedsstatusinstrument.

Evaluer virkningen af ​​ropinirol og gabapentin på søvnkvaliteten ved hjælp af Medical Outcomes Study Sleep Scale.

Evaluer virkningen af ​​ropinirol og gabapentin på symptombyrden ved hjælp af Edmonton Symptom Assessment System Revised Renal.

Valider tilføjelsen af ​​RLS og genstande med søvnbesvær på Edmonton Symptom Assessment System Revideret: Renal (ESAS-r: Renal).

Forskningsmetode/Procedurer

Screening/Rekruttering

En nefrolog, klinisk sygeplejerske (CNE) og/eller udpeget fra NARP, vil identificere patienter, der opfylder undersøgelseskriterierne ved hjælp af minimale data fra Nephrology Information System (NIS). NIS er en elektronisk database, der bruges af NARP til at registrere helbred for alle patienter i programmet. Nephrologists og CNE'er i Northern Alberta Renal Program har adgang til patientoplysningerne i NIS som en del af rutinemæssig klinisk pleje.

Indledende kontakt med en potentielt kvalificeret deltager vil blive foretaget af en AHS NARP-medarbejder, der allerede er involveret i den kliniske pleje af patienten, som derefter vil afgøre individets vilje til at blive kontaktet af forskningsstudiepersonalet vedrørende deltagelse og opnå deres skriftlige samtykke til at frigive deres kontaktoplysninger til forskeren. Samtykkeformularerne videregives til forskeren.

Hvis den potentielle deltager er indforstået, vil en uddannet undersøgelseskoordinator henvende sig til den kvalificerede patient for at introducere undersøgelsen. Det formelle samtykke fra en deltager, ved hjælp af en HREB-godkendt samtykkeformular, vil blive indhentet, før den pågældende deltager underkastes en undersøgelsesintervention.

Potentielle deltagere vil blive informeret (mundtligt og skriftligt) om, at deltagelse ikke er påkrævet, og afslag vil ikke påvirke deres sundhedspleje eller forhold til dialyseenhedens personale. Deltagerne vil også blive informeret om, at de til enhver tid frit kan forlade undersøgelsen, og at de ikke behøver at give en grund til at trække sig tilbage.

Potentielle deltagerinitialer vil blive brugt til at spore deltagere under rekruttering for ikke at henvende sig til den samme patient flere gange. Oplysninger om rekruttering, såsom årsager til afslag og dato for henvendelse, vil blive registreret i screenings- og rekrutteringsloggen.

Når kvalificerede deltagere er rekrutteret, vil en baseline-vurdering blive afsluttet, og deltageren vil blive randomiseret til undersøgelsesgrupperne. Deltageren vil blive instrueret i at begynde at tage studielægemidlet samme aften før sengetid. En opfølgning vil blive gennemført ugentligt i to måneder efter basisdatoen. Yderligere opfølgninger vil finde sted efter fire og seks måneder.

I alt 63 forsøgspersoner vil blive tilmeldt og randomiseret i 3 grupper: 23 deltagere vil modtage gabapentin, 23 deltagere vil modtage ropinirol, 17 deltagere vil modtage en placebo.

Studere design:

Et seks måneders, randomiseret, enkeltblindt, placebokontrolleret, parallelt, multicenter, klinisk forsøg, der sammenligner effektiviteten af ​​ropinirol og gabapentin til behandling af restless legs-syndrom hos patienter i vedligeholdelseshæmodialyse.

Intervention:

Når kvalificerede deltagere er rekrutteret, vil en baseline-vurdering blive afsluttet, og deltageren vil blive randomiseret til undersøgelsesgrupperne. Deltageren vil blive instrueret i at begynde at tage studielægemidlet samme aften før sengetid. En opfølgning vil blive afsluttet ugentligt i to måneder efter baselinedatoen for at muliggøre monitorering og passende dosistitrering. Yderligere opfølgninger vil finde sted efter fire og seks måneder.

Alle patienter behandlet med ropinirol vil blive startet med en enkelt dosis på 0,25 mg én gang dagligt gennem munden før sengetid i henhold til Alberta Kidney Care restless legs syndrome kliniske retningslinjer, der anvendes af Northern Alberta Renal Program. Da virkningen af ​​dopaminagonister generelt starter 90 til 120 minutter efter indtagelse, vil deltagerne i undersøgelsen blive instrueret i at tage ropinirol to timer før sengetid før symptomdebut. Ropinirol kan tages med eller uden mad. Ropiniroldosis kan titreres opad i trin på 0,25 mg hver syvende dag, som patienten tolererer, indtil symptomlindring er opnået eller en maksimal dosis på 2,0 mg/dag er nået. Generelt er den effektive dosis for ropinirol typisk 2,0 mg eller mindre, og doser højere end 2,0 mg er ikke blevet undersøgt i hæmodialysepopulationen.

Alle patienter behandlet med gabapentin vil blive startet med en enkelt dosis på 100 mg én gang dagligt gennem munden to timer før sengetid i henhold til Alberta Kidney Care restless legs syndrome kliniske retningslinjer. Gabapentin kan tages med eller uden mad. Dosis kan øges i trin på 100 mg hver 7. dag, som patienten tolererer, indtil symptomlindring er opnået, eller indtil en maksimal undersøgelsesdosis er nået. I henhold til gabapentin-produktmonografiens doseringsanbefalinger og aktuelle kliniske RLS-retningslinjer vil den maksimale gabapentin-dosis i undersøgelsen være 300 mg/dag.

En placebogruppe vil blive brugt til sammenligning.

Plan for dataanalyse

Den primære analyse vil teste ændringer i forsøgspersonens IRLS-score mellem baseline og slutningen af ​​undersøgelsen (seks måneders) opfølgning. Tre separate analyser vil blive udført for at teste enten overlegenhed (gabapentin vs. placebo og ropinirol vs. placebo) eller ækvivalens (gabapentin vs. ropinirol). En t-test på forskellen mellem middelværdier vil blive brugt til hver overlegenhedsundersøgelse; på forskellen mellem den gennemsnitlige procentvise ændring for ækvivalensundersøgelsen (med en fastsat ækvivalensgrænse på 10 %). For hver behandling vil et fald på 50 % i IRLS-score fra baseline blive betragtet som klinisk relevant, selvom et fald på 30 % vil blive fortolket som en lille forbedring. En intent-to-treat (ITT) tilgang vil blive brugt i den primære analyse, selvom en per-protokol (PP) analyse også vil blive udført for robusthed.

Sekundære analyser vil teste den gennemsnitlige ændring i forsøgspersonens EQ-5D-5L livskvalitetsscore og MOS-SS søvnkvalitetsskalaer. Analyser af forskellene mellem gennemsnitlige ændringer i score vil afspejle dem i den primære analyse. Analyser for at validere ESAS-r: Renal RLS og søvnkvalitetsmålinger vil også blive udført. Kriterievaliditet målt ved Pearson-korrelationskoefficient og multivariate regressionsanalyser vil blive vurderet ved hjælp af ændringer i IRLS-scoringer for at validere RLS-komponenten og ændringer i MOS-SS-score for at validere søvnkvalitetskomponenten.