Ropinirolin ja gabapentiinin tehokkuus RLS:n hoidossa potilailla, jotka saavat HD-hoitoa

Tarkoitus

Levottomat jalat -oireyhtymä (RLS), joka tunnetaan myös nimellä Willis-Eskbomin tauti, on neurologinen sairaus, jolle on tunnusomaista 1) tarve liikkua jaloissa, 2) epämiellyttävät tuntemukset jaloissa, 3) oireet, jotka pahenevat usein illalla tai lepo , ja 4) voi tilapäisesti helpottaa fyysistä aktiivisuutta. Vaikka ureemisesta RLS:stä vastuussa olevat tarkat patogeeniset mekanismit ovat edelleen tuntemattomia, on olemassa näyttöä, joka tukee dopaminergisen toimintahäiriön ja vähentyneiden rautavarastojen osallistumista.

RLS jaetaan primaariseen/idiopaattiseen ja sekundaariseen muotoon. Toissijainen RLS liittyy yleensä taustalla oleviin sairauksiin, kuten loppuvaiheen munuaissairauteen (ESKD). RLS:n yleisen esiintyvyyden väestössä arvioidaan olevan noin 10 %. RLS:n esiintyvyys ESKD-populaatiossa on kuitenkin merkittävästi korkeampi. Systemaattisessa tarkastelussa laskettiin painotettu keskimääräinen RLS-prevalenssi 30 % (vaihteluväli: 8-52 %) ESKD:ssä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että RLS:llä on merkittävä negatiivinen vaikutus elämänlaadun (QOL) fyysiseen ja henkiseen terveyteen, kuten masennukseen, ahdistukseen, kipuun, väsymykseen ja unihäiriöön.

Vaikka ei-lääketieteellistä toimenpidettä tulee harkita kaikkien potilaiden kohdalla, RLS:n lääkehoito on aiheellista, kun oireet johtavat merkittävään unettomuuteen tai elämänlaadun heikkenemiseen. Vaikka Health Canada on hyväksynyt vain kaksi lääkettä, on olemassa pitkä luettelo lääkkeistä, joita on käytetty RLS-oireiden hallintaan. Gabapentiini ja dopamiiniagonistit ovat yleensä ensimmäisiä valintoja RSL:n hoidossa. Vaikka gabapentiiniä ja ropinirolia markkinoidaan Kanadassa, Health Canada ei ole hyväksynyt keskivaikean tai vaikean levottomat jalkojen oireyhtymän hoitoon.

Valitettavasti RLS:n pitkittynyt hoito dopaminergisillä lääkkeillä, kuten hyväksytyllä pramipeksolilla, voi johtaa ilmiöön, jota kutsutaan augmentaatioksi, jossa potilaat kokevat oireiden pahenemista, oireiden varhaistumista yön aikana, päiväsaikojen oireiden ilmaantumista ja /tai oireiden leviäminen muihin kehon osiin. Vaikka ropiniroli on dopamiiniagonisti, sillä näyttää olevan pienempi lisääntymisen ja sietokyvyn riski kuin muilla dopaminergisillä lääkkeillä, kuten levodopalla.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida ropinirolin ja gabapentiinin poikkeavan käytön tehokkuutta levottomat jalat -oireyhtymän hoidossa hemodialyysihoitoa saavilla potilailla.

Hypoteesi

Testauksen paremmuus: RLS-oireiden vakavuuden keskimääräinen muutos ropiniroliryhmässä on suurempi kuin lumelääke.

Testauksen tehokkuus: RLS-oireiden vakavuuden keskimääräinen muutos gabapentiiniryhmässä on suurempi kuin lumelääke.

Testausekvivalenssi: RLS-oireiden vakavuuden keskimääräinen muutos ropiniroliryhmässä on 10 %:n sisällä gabapentiiniryhmästä.

Perustelut

Vaikka näitä lääkkeitä pidetään ensimmäistä kertaa farmakologisena hoitona ESKD-potilaille, harvat julkaistut tutkimukset tarjoavat hoitotietoja näiden potilaiden hoidosta. Tämän populaation hoitosuositukset perustuvat suurelta osin yleiseen populaatioon saatujen tietojen ekstrapoloimiseen, vaikka RLS:n patofysiologia ESKD:ssä (kutsutaan nimellä "ureeminen RLS") saattaa vaihdella.

Levottomat jalat -oireyhtymä on krooninen sairaus, jonka vaikeusaste vaihtelee. Suurin osa saatavilla olevista hemodialyysipopulaatiossa julkaistuista tutkimuksista oli lyhytkestoisia ja pienikokoisia. Kuuden kuukauden interventiojaksoa käytetään arvioitaessa ropinirolin ja gabapentiinin pitkäaikaista tehokkuutta RLS-oireiden hoidossa hemodialyysipotilailla.

Ensisijaiset tavoitteet

Arvioi ropinirolin ja gabapentiinin tehokkuutta RLS-oireiden vakavuuden suhteen hemodialyysipotilailla käyttämällä International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLS) -luokitusasteikkoa.

Toissijaiset tavoitteet:

Arvioi ropinirolin ja gabapentiinin vaikutusta elämänlaatuun käyttämällä EQ-5D-5L on kaksiosainen standardoitu terveydentilainstrumentti.

Arvioi ropinirolin ja gabapentiinin vaikutus unen laatuun Medical Outcomes Study Sleep Scale -asteikolla.

Arvioi ropinirolin ja gabapentiinin vaikutusta oireiden aiheuttamaan taakkaan käyttämällä Edmontonin oireiden arviointijärjestelmän tarkistettua munuaista.

Vahvista RLS:n ja univaikeuksien lisäys Edmonton Symptom Assessment System -järjestelmään Revised: Renal (ESAS-r: Renal).

Tutkimusmenetelmä/menettelyt

Seulonta/rekrytointi

Nefrologi, kliinisen sairaanhoitajan kouluttaja (CNE) ja/tai NARP:n nimittäjä tunnistaa potilaat, jotka täyttävät tutkimuksen kriteerit käyttämällä minimaalista tietoa Nefrologian tietojärjestelmästä (NIS). NIS on sähköinen tietokanta, jota NARP käyttää kaikkien ohjelmaan osallistuvien potilaiden terveyden kirjaamiseen. Northern Albertan munuaisohjelman nefrologit ja CNE:t pääsevät käsiksi NIS:n potilastietoihin osana rutiinihoitoa.

Ensimmäisen yhteyden potentiaalisesti soveltuvaan osallistujaan ottaa potilaan kliiniseen hoitoon jo osallistunut AHS NARP -työntekijä, joka sitten määrittää henkilön halukkuuden tulla tutkimushenkilöstön puoleen osallistumisen suhteen ja hankkii hänen kirjallisen suostumuksensa vapauttaakseen potilaansa. tutkijan yhteystiedot. Suostumuslomakkeet toimitetaan tutkijalle.

Jos mahdollinen osallistuja on tyytyväinen, koulutettu tutkimuskoordinaattori ottaa yhteyttä kelvolliseen potilaaseen esitelläkseen tutkimuksen. Osallistujan virallinen suostumus HREB:n hyväksymällä suostumuslomakkeella hankitaan ennen kuin osallistuja lähetetään mihinkään tutkimusinterventioon.

Mahdollisille osallistujille ilmoitetaan (suullisesti ja kirjallisesti), että osallistumista ei vaadita, eikä kieltäytyminen vaikuta heidän terveydenhuoltoonsa tai suhteeseensa dialyysiyksikön henkilökuntaan. Osallistujille kerrotaan myös, että he voivat vapaasti poistua tutkimuksesta milloin tahansa, eikä heidän tarvitse ilmoittaa peruutuksen syytä.

Mahdollisten osallistujien nimikirjaimia käytetään osallistujien seuraamiseen rekrytoinnin aikana, jotta samaa potilasta ei lähestytä useita kertoja. Rekrytointitiedot, kuten kieltäytymisen syyt ja lähestymispäivä, kirjataan seulonta- ja rekrytointilokiin.

Kun kelvolliset osallistujat on rekrytoitu, suoritetaan perusarviointi ja osallistuja satunnaistetaan tutkimusryhmiin. Osallistujaa neuvotaan aloittamaan tutkimuslääkkeen käyttö samana iltana ennen nukkumaanmenoa. Seuranta suoritetaan viikoittain kahden kuukauden ajan peruspäivämäärästä. Lisäseurantaa tehdään neljän ja kuuden kuukauden kuluttua.

Yhteensä 63 koehenkilöä otetaan mukaan ja satunnaistetaan kolmeen ryhmään: 23 osallistujaa saa gabapentiiniä, 23 osallistujaa ropinirolia ja 17 osallistujaa lumelääkettä.

Opintosuunnitelma:

Kuuden kuukauden, satunnaistettu, yksisokkoutettu, lumekontrolloitu, rinnakkainen, monikeskustutkimus, kliininen tutkimus, jossa verrataan ropinirolin ja gabapentiinin tehokkuutta levottomat jalat -oireyhtymän hoidossa ylläpitohemodialyysissä olevilla potilailla.

Interventio:

Kun kelvolliset osallistujat on rekrytoitu, suoritetaan perusarviointi ja osallistuja satunnaistetaan tutkimusryhmiin. Osallistujaa neuvotaan aloittamaan tutkimuslääkkeen käyttö samana iltana ennen nukkumaanmenoa. Seuranta suoritetaan viikoittain kahden kuukauden ajan lähtöpäivämäärän jälkeen seurantaa ja asianmukaista annoksen titrausta varten. Lisäseurantaa tehdään neljän ja kuuden kuukauden kuluttua.

Kaikille ropinirolilla hoidetuille potilaille aloitetaan 0,25 mg:n kerta-annos suun kautta kerran vuorokaudessa ennen nukkumaanmenoa Northern Albertan munuaisohjelman käyttämien Alberta Kidney Caren levottomat jalat -oireyhtymän kliinisten ohjeiden mukaisesti. Koska dopamiiniagonistien vaikutus alkaa yleensä 90-120 minuuttia nauttimisen jälkeen, tutkimuksen osallistujia neuvotaan ottamaan ropiniroli kaksi tuntia ennen nukkumaanmenoa ennen oireiden alkamista. Ropiniroli voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa. Ropiniroliannosta voidaan titrata ylöspäin 0,25 mg:n lisäyksin joka seitsemäs päivä potilaan sietämänä, kunnes oireet ovat helpottuneet tai maksimiannos 2,0 mg/vrk on saavutettu. Yleensä tehokas ropinirolin annos on tyypillisesti 2,0 mg tai vähemmän, eikä yli 2,0 mg:n annoksia ole tutkittu hemodialyysipotilailla.

Kaikille gabapentiinillä hoidetuille potilaille aloitetaan kerta-annos 100 mg kerran vuorokaudessa suun kautta kaksi tuntia ennen nukkumaanmenoa Alberta Kidney Caren levottomat jalat -oireyhtymän kliinisten ohjeiden mukaisesti. Gabapentiini voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa. Annosta voidaan suurentaa 100 mg:n lisäyksin joka seitsemäs päivä potilaan sietämänä, kunnes oireet lievittyvät tai kunnes suurin tutkimusannos on saavutettu. Gabapentiinivalmistemonografian annossuositusten ja nykyisten kliinisten RLS-suositusten mukaan suurin tutkimusgabapentiinin annos on 300 mg/vrk.

Vertailuun käytetään plaseboryhmää.

Suunnitelma tietojen analysointiin

Ensisijainen analyysi testaa muutoksia koehenkilön IRLS-pisteissä lähtötilanteen ja tutkimuksen lopun (kuusi kuukautta) seurannan välillä. Tehdään kolme erillistä analyysiä joko paremmuuden (gabapentiini vs. lumelääke ja ropiniroli vs. lumelääke) tai vastaavuuden (gabapentiini vs. ropiniroli) testaamiseksi. Jokaisessa paremmuustutkimuksessa käytetään keskiarvojen eron t-testiä; keskimääräisen prosentuaalisen muutoksen erosta vastaavuustutkimuksessa (asetettu vastaavuusraja on 10 %). Jokaisen hoidon kohdalla IRLS-pisteiden 50 %:n laskua lähtötasosta pidetään kliinisesti merkityksellisenä, vaikka 30 %:n lasku tulkitaan pieneksi parannukseksi. Ensisijaisessa analyysissä käytetään intent-to-treat (ITT) -lähestymistapaa, vaikka myös protokollakohtainen (PP) -analyysi tehdään kestävyyden varmistamiseksi.

Toissijaiset analyysit testaavat keskimääräistä muutosta kohteen EQ-5D-5L elämänlaatupisteissä ja MOS-SS-unen laatuasteikoissa. Pisteiden keskimääräisten muutosten välisten erojen analyysit heijastavat ensisijaisen analyysin tuloksia. Analyyseja ESAS-r:n validoimiseksi: Munuaisten RLS- ja unenlaatumittaukset suoritetaan myös. Pearson-korrelaatiokertoimella ja monimuuttujaregressioanalyysillä mitattu kriteerin validiteetti arvioidaan käyttämällä IRLS-pisteiden muutoksia RLS-komponentin validoimiseksi ja MOS-SS-pisteiden muutoksia unen laatukomponentin validoimiseksi.