Effektiviteten av Ropinirole och Gabapentin för behandling av RLS hos patienter med underhålls-HD

Syfte

Restless legs syndrome (RLS), även känd som Willis-Eskboms sjukdom, är en neurologisk störning som kännetecknas av 1) ett behov av att röra på benen, 2) obekväma förnimmelser i benen, 3) symtom som ofta är värre på kvällen eller när kl. vila och 4) kan tillfälligt lindras av fysisk aktivitet. Även om de exakta patogena mekanismerna som är ansvariga för uremisk RLS förblir okända, finns det bevis för att stödja inblandning av dopaminerg dysfunktion och minskade järndepåer.

RLS delas upp i primära/idiopatiska och sekundära former. Sekundär RLS är vanligtvis associerad med underliggande medicinska tillstånd som njursjukdom i slutstadiet (ESKD). Den totala prevalensen av RLS i den allmänna befolkningen uppskattas till cirka 10 %. Prevalensen av RLS i ESKD-populationen är dock betydligt högre. En systematisk översikt beräknade en viktad genomsnittlig RLS-prevalens på 30 % (intervall: 8-52 %) i ESKD. Studier har visat att RLS har en betydande negativ inverkan på både den fysiska och mentala hälsodimensionen av livskvalitet (QOL), såsom depression, ångest, smärta, trötthet och sömnstörningar.

Medan icke-farmakologisk åtgärd bör övervägas för alla patienter, är farmakologisk behandling för RLS indicerad när symtomen leder till betydande sömnlöshet eller försämrad livskvalitet. Även om endast två mediciner har godkänts av Health Canada, finns det en lång lista med mediciner som har använts för att hantera RLS-symtom. Gabapentin och dopaminagonister är vanligtvis de första valen vid behandling av RSL. Även om gabapentin och ropinirol marknadsförs i Kanada har de inte godkänts av Health Canada för behandling av måttligt svår restless legs sydnrom.

Tyvärr kan den långvariga behandlingen av RLS med dopaminerga läkemedel, såsom den godkända pramipexolen, leda till ett fenomen som kallas augmentation där patienter upplever en ökning av symtomens svårighetsgrad, ett tidigare debut av symtom under natten, uppkomsten av dagtidssymtom och /eller spridning av symtom till andra delar av kroppen. Även om ropinirol är en dopaminagonist verkar det ha en lägre risk för förstärkning och tolerans än andra dopaminerga läkemedel, såsom levodopa.

Denna studie syftar till att utvärdera effektiviteten av off-label-användning av ropinirol och gabapentin för behandling av restless legs syndrom hos patienter på underhållshemodialys.

Hypotes

Testa överlägsenhet: Den genomsnittliga förändringen i RLS-symptom i ropinirolgruppen är större än placebo.

Testa överlägsenhet: Den genomsnittliga förändringen av RLS-symptom i gabapentingruppen är större än placebo.

Testekvivalens: Den genomsnittliga förändringen i RLS-symptom i ropinirolgruppen är inom 10 % av gabapentingruppen.

Berättigande

Även om dessa mediciner anses vara förstagångsfarmakologisk behandling för patienter med ESKD, tillhandahåller få publicerade studier behandlingsdata för dessa patienter. Behandlingsrekommendationer för denna population härrör till stor del från extrapolering av data som erhållits i den allmänna befolkningen, även om patofysiologin för RLS vid ESKD (kallad "uremisk RLS") kan skilja sig åt.

Restless legs syndrome är ett kroniskt tillstånd med varierande svårighetsgrad. Majoriteten av de tillgängliga publicerade studierna i hemodialyspopulationen var av kort varaktighet och små provstorlekar. En sex månaders interventionsperiod kommer att användas för att utvärdera den långsiktiga effektiviteten av ropinirol och gabapentin för behandling av RLS-symtom i hemodialyspopulationen.

Primära mål

Utvärdera effektiviteten av ropinirol och gabapentin på svårighetsgraden av RLS-symtom i hemodialyspopulationen med hjälp av IRLS-skalan (International Restless Legs Syndrome Study Group).

Sekundära mål:

Utvärdera effekten av ropinirol och gabapentin på livskvaliteten med hjälp av EQ-5D-5L är ett tvådelat standardiserat hälsostatusinstrument.

Utvärdera effekten av ropinirol och gabapentin på sömnkvaliteten med hjälp av Medical Outcomes Study Sleep Scale.

Utvärdera effekten av ropinirol och gabapentin på symtombördan med hjälp av Edmonton Symptom Assessment System Revised Renal.

Validera tillägget av RLS och sömnsvårigheter på Edmonton Symptom Assessment System Reviderad: Renal (ESAS-r: Renal).

Forskningsmetod/procedurer

Screening/Rekrytering

En nefrolog, klinisk sjuksköterska (CNE) och/eller utsedd från NARP kommer att identifiera patienter som uppfyller studiekriterierna med hjälp av minimala data från Nephrology Information System (NIS). NIS är en elektronisk databas som används av NARP för att registrera hälsa för alla patienter i programmet. Nephrologists och CNEs i Northern Alberta Renal Program har tillgång till patientinformationen i NIS som en del av rutinmässig klinisk vård.

Den första kontakten med en potentiellt kvalificerad deltagare kommer att tas av en AHS NARP-anställd som redan är involverad i den kliniska vården av patienten, som sedan kommer att avgöra individens vilja att bli kontaktad av forskningsstudiepersonalen angående deltagande och få deras skriftliga medgivande att släppa deras kontaktuppgifter till forskaren. Samtyckesformulären skickas vidare till forskaren.

Om den potentiella deltagaren är nöjd kommer en utbildad studiekoordinator att kontakta den kvalificerade patienten för att introducera studien. Det formella samtycke från en deltagare, med hjälp av ett HREB-godkänt samtyckesformulär, kommer att erhållas innan den deltagaren skickas till någon studieintervention.

Potentiella deltagare kommer att informeras (muntligt och skriftligt) om att deltagande inte krävs och att vägran inte kommer att påverka deras hälsovård eller relation till personalen på dialysenheten. Deltagarna kommer också att informeras om att de är fria att lämna studien när som helst och att de inte behöver ange något skäl för att dra tillbaka.

Potentiella deltagares initialer kommer att användas för att spåra deltagare under rekryteringen för att inte närma sig samma patient flera gånger. Rekryteringsinformation, såsom orsaker till avslag och datum för närmande, kommer att registreras i screening- och rekryteringsloggen.

När kvalificerade deltagare har rekryterats kommer en baslinjebedömning att slutföras och deltagaren kommer att randomiseras till studiegrupperna. Deltagaren kommer att instrueras att börja ta studieläkemedlet samma kväll före sänggåendet. En uppföljning kommer att slutföras varje vecka under två månader efter utgångsdatumet. Ytterligare uppföljningar kommer att ske efter fyra och sex månader.

Totalt 63 försökspersoner kommer att registreras och randomiseras i 3 grupper: 23 deltagare kommer att få gabapentin, 23 deltagare kommer att få ropinirol, 17 deltagare kommer att få en placebo.

Studera design:

En sex månaders, randomiserad, singelblind, placebokontrollerad, parallell, multicenter, klinisk prövning som jämför effektiviteten av ropinirol och gabapentin för behandling av restless legs-syndrom hos patienter på underhållshemodialys.

Intervention:

När kvalificerade deltagare har rekryterats kommer en baslinjebedömning att slutföras och deltagaren kommer att randomiseras till studiegrupperna. Deltagaren kommer att instrueras att börja ta studieläkemedlet samma kväll före sänggåendet. En uppföljning kommer att slutföras varje vecka under två månader efter utgångsdatumet för att möjliggöra övervakning och lämplig dostitrering. Ytterligare uppföljningar kommer att ske efter fyra och sex månader.

Alla patienter som behandlas med ropinirol kommer att påbörjas med en engångsdos på 0,25 mg en gång dagligen genom munnen före sänggåendet enligt Alberta Kidney Care restless legs syndrome kliniska riktlinjer som används av Northern Alberta Renal Program. Eftersom verkan av dopaminagonister i allmänhet börjar 90 till 120 minuter efter intag kommer studiedeltagarna att instrueras att ta ropinirol två timmar före sänggåendet före symtomdebut. Ropinirol kan tas med eller utan mat. Ropiniroldosen kan titreras uppåt i steg om 0,25 mg var sjunde dag enligt patientens tolerans tills symtomlindring har uppnåtts eller en maximal dos på 2,0 mg/dag har uppnåtts. I allmänhet är den effektiva dosen för ropinirol vanligtvis 2,0 mg eller mindre och högre doser än 2,0 mg har inte studerats i hemodialyspopulationen.

Alla patienter som behandlas med gabapentin kommer att inledas med en engångsdos på 100 mg en gång dagligen genom munnen två timmar före sänggåendet enligt Alberta Kidney Care restless legs syndrome kliniska riktlinjer. Gabapentin kan tas med eller utan mat. Dosen kan ökas i steg om 100 mg var sjunde dag som patienten tolererar tills symtomlindring har uppnåtts eller tills en maximal studiedos har uppnåtts. Enligt doseringsrekommendationerna för gabapentinproduktmonografin och gällande kliniska RLS-riktlinjer kommer den maximala studiens gabapentindos att vara 300 mg/dag.

En placebogrupp kommer att användas för jämförelse.

Plan för dataanalys

Den primära analysen kommer att testa förändringar i försökspersonens IRLS-poäng mellan baslinjen och uppföljningen av studiens slut (sex månader). Tre separata analyser kommer att utföras, för att testa antingen överlägsenhet (gabapentin vs. placebo och ropinirol vs placebo), eller likvärdighet (gabapentin vs. ropinirol). Ett t-test på medelskillnaden kommer att användas för varje överlägsenhetsstudie; på skillnaden mellan genomsnittlig procentuell förändring för ekvivalensstudien (med en fastställd ekvivalensgräns på 10%). För varje behandling kommer en 50 % minskning av IRLS-poängen från baslinjen att anses vara kliniskt relevant, även om en 30 % minskning kommer att tolkas som en liten förbättring. En intent-to-treat (ITT)-metod kommer att användas i den primära analysen, även om en per-protokoll (PP)-analys också kommer att utföras för robustheten.

Sekundära analyser kommer att testa den genomsnittliga förändringen i försökspersonens EQ-5D-5L livskvalitetspoäng och MOS-SS sömnkvalitetsskalor. Analyser av skillnaderna mellan medelvärdeförändringar i poäng kommer att spegla dem i den primära analysen. Analyser för att validera ESAS-r: Renal RLS och mätningar av sömnkvalitet kommer också att genomföras. Kriterievaliditet mätt med Pearsons korrelationskoefficient och multivariata regressionsanalyser kommer att bedömas med hjälp av förändringar i IRLS-poäng för att validera RLS-komponenten och förändringar i MOS-SS-poäng för att validera sömnkvalitetskomponenten.