Effectiviteit van ropinirol en gabapentine voor de behandeling van RLS bij patiënten met onderhouds-HD

Doel

Rustelozebenensyndroom (RLS), ook bekend als de ziekte van Willis-Eskbom, is een neurologische aandoening die wordt gekenmerkt door 1) een drang om de benen te bewegen, 2) ongemakkelijke gewaarwordingen in de benen, 3) symptomen die 's avonds of 's avonds vaak erger zijn. rust, en 4) kan tijdelijk worden verlicht door fysieke activiteit. Hoewel de precieze pathogene mechanismen die verantwoordelijk zijn voor uremische RLS onbekend blijven, zijn er aanwijzingen die de betrokkenheid van dopaminerge disfunctie en verminderde ijzervoorraden ondersteunen.

RLS is onderverdeeld in primaire/idiopathische en secundaire vormen. Secundaire RLS wordt meestal geassocieerd met onderliggende medische aandoeningen zoals nierziekte in het eindstadium (ESKD). De algemene prevalentie van RLS in de algemene bevolking wordt geschat op ongeveer 10%. De prevalentie van RLS in de ESKD-populatie is echter aanzienlijk hoger. Een systematische review berekende een gewogen gemiddelde RLS-prevalentie van 30% (bereik: 8-52%) in ESKD. Studies hebben aangetoond dat RLS een substantiële negatieve invloed heeft op zowel de fysieke als de mentale gezondheidsdimensies van kwaliteit van leven (QOL), zoals depressie, angst, pijn, vermoeidheid en slaapstoornis.

Hoewel niet-farmacologische maatregelen voor alle patiënten moeten worden overwogen, is farmacologische behandeling van RLS geïndiceerd wanneer de symptomen leiden tot significante slapeloosheid of verminderde kwaliteit van leven. Hoewel slechts twee medicijnen zijn goedgekeurd door Health Canada, is er een lange lijst met medicijnen die zijn gebruikt bij de behandeling van RLS-symptomen. Gabapentine en dopamine-agonisten zijn meestal de eerste keuzes bij de behandeling van RSL. Hoewel gabapentine en ropinirol in Canada op de markt worden gebracht, zijn ze niet goedgekeurd door Health Canada voor de behandeling van matig tot ernstig rustelozebenensyndroom.

Helaas kan de langdurige behandeling van RLS met behulp van dopaminerge geneesmiddelen, zoals het goedgekeurde pramipexol, leiden tot een fenomeen dat augmentatie wordt genoemd, waarbij patiënten een toename van de ernst van de symptomen ervaren, een eerder begin van de symptomen tijdens de nacht, het verschijnen van symptomen overdag en /of de verspreiding van symptomen naar andere delen van het lichaam. Hoewel ropinirol een dopamine-agonist is, lijkt het een lager risico op augmentatie en tolerantie te hebben dan andere dopaminerge geneesmiddelen, zoals levodopa.

Deze studie heeft tot doel de effectiviteit te evalueren van het off-label gebruik van ropinirol en gabapentine voor de behandeling van rustelozebenensyndroom bij patiënten die hemodialyse ondergaan.

Hypothese

Superioriteit testen: De gemiddelde verandering in de ernst van de RLS-symptomen in de ropinirolgroep is groter dan in de placebogroep.

Superioriteit testen: De gemiddelde verandering in de ernst van de RLS-symptomen in de gabapentinegroep is groter dan in de placebogroep.

Gelijkwaardigheid testen: De gemiddelde verandering in de ernst van de RLS-symptomen in de ropinirolgroep ligt binnen 10% van die in de gabapentinegroep.

Rechtvaardiging

Hoewel deze medicijnen worden beschouwd als de eerste farmacologische behandeling voor patiënten met ESKD, bieden weinig gepubliceerde onderzoeken behandelgegevens voor deze patiënten. Behandelingsaanbevelingen voor deze populatie zijn grotendeels afgeleid van extrapolatie van gegevens die zijn verkregen in de algemene populatie, hoewel de pathofysiologie voor RLS bij ESKD (genaamd "uremische RLS") kan verschillen.

Het rustelozebenensyndroom is een chronische aandoening met wisselende ernst. De meerderheid van de beschikbare gepubliceerde studies in de hemodialysepopulatie waren van korte duur en kleine steekproeven. Een interventieperiode van zes maanden zal worden gebruikt om de langetermijneffectiviteit van ropinirol en gabapentine voor de behandeling van RLS-symptomen bij de hemodialysepopulatie te evalueren.

Primaire doelen

Evalueer de effectiviteit van ropinirol en gabapentine op de ernst van RLS-symptomen in de hemodialysepopulatie met behulp van de beoordelingsschaal van de International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLS).

Secundaire doelstellingen:

Evalueer de impact van ropinirol en gabapentine op de kwaliteit van leven met behulp van de EQ-5D-5L, een tweedelig gestandaardiseerd instrument voor de gezondheidsstatus.

Evalueer de impact van ropinirol en gabapentine op de kwaliteit van de slaap met behulp van de Medical Outcomes Study Sleep Scale.

Evalueer de impact van ropinirol en gabapentine op de symptoomlast met behulp van het Edmonton Symptom Assessment System Revised Renal.

Valideer de toevoeging van RLS en slaapproblemen op het Edmonton Symptom Assessment System Revised: Renal (ESAS-r: Renal).

Onderzoeksmethode/procedures

Screening/werving

Een nefroloog, Clinical Nurse Educator (CNE) en/of aangewezen door de NARP, zal patiënten identificeren die voldoen aan de onderzoekscriteria met behulp van minimale gegevens van het Nephrology Information System (NIS). NIS is een elektronische database die door NARP wordt gebruikt om de gezondheid van alle patiënten in het programma vast te leggen. Nefrologen en CNE's in het Northern Alberta Renal Program hebben toegang tot de patiëntinformatie in NIS als onderdeel van routinematige klinische zorg.

Het eerste contact met een mogelijk in aanmerking komende deelnemer zal worden gemaakt door een AHS NARP-medewerker die al betrokken is bij de klinische zorg van de patiënt, die vervolgens zal bepalen of het individu bereid is om door het onderzoekspersoneel te worden benaderd met betrekking tot deelname en hun schriftelijke toestemming zal verkrijgen om hun deelname vrij te geven. contactgegevens aan de onderzoeker. De toestemmingsformulieren worden doorgegeven aan de onderzoeker.

Als de potentiële deelnemer akkoord gaat, zal een getrainde onderzoekscoördinator de in aanmerking komende patiënt benaderen om de studie te introduceren. De formele toestemming van een deelnemer, met behulp van een door de HREB goedgekeurd toestemmingsformulier, zal worden verkregen voordat die deelnemer wordt onderworpen aan een onderzoeksinterventie.

Potentiële deelnemers zullen worden geïnformeerd (mondeling en schriftelijk) dat deelname niet vereist is en dat weigering geen invloed heeft op hun gezondheidszorg of relatie met het personeel van de dialyse-eenheid. Ook zullen de deelnemers erop worden gewezen dat ze de studie op elk moment kunnen verlaten en dat ze geen reden hoeven op te geven voor hun terugtrekking.

De initialen van potentiële deelnemers worden gebruikt om deelnemers tijdens de rekrutering te volgen, om te voorkomen dat dezelfde patiënt meerdere keren wordt benaderd. Wervingsinformatie, zoals redenen voor weigering en benaderde datum, wordt vastgelegd in het screening- en wervingslogboek.

Zodra in aanmerking komende deelnemers zijn aangeworven, wordt een nulmeting uitgevoerd en wordt de deelnemer gerandomiseerd naar de studiegroepen. De deelnemer krijgt de instructie om dezelfde avond voor het slapengaan te beginnen met het innemen van het onderzoeksgeneesmiddel. Gedurende twee maanden na de baselinedatum zal wekelijks een follow-up plaatsvinden. Extra follow-ups zullen plaatsvinden na vier en zes maanden.

In totaal zullen 63 proefpersonen worden ingeschreven en gerandomiseerd in 3 groepen: 23 deelnemers krijgen gabapentine, 23 deelnemers krijgen ropinirol, 17 deelnemers krijgen een placebo.

Studieontwerp:

Een zes maanden durend, gerandomiseerd, enkelblind, placebogecontroleerd, parallel, multicenter, klinisch onderzoek waarin de werkzaamheid van ropinirol en gabapentine werd vergeleken voor de behandeling van het rustelozebenensyndroom bij patiënten die hemodialyse ondergaan.

Interventie:

Zodra in aanmerking komende deelnemers zijn aangeworven, wordt een nulmeting uitgevoerd en wordt de deelnemer gerandomiseerd naar de studiegroepen. De deelnemer krijgt de instructie om dezelfde avond voor het slapengaan te beginnen met het innemen van het onderzoeksgeneesmiddel. Een follow-up zal gedurende twee maanden na de uitgangsdatum wekelijks worden voltooid om controle en passende dosistitratie mogelijk te maken. Extra follow-ups zullen plaatsvinden na vier en zes maanden.

Alle patiënten die met ropinirol worden behandeld, zullen worden gestart met een enkele dosis van 0,25 mg eenmaal daags via de mond voor het naar bed gaan volgens de klinische richtlijnen voor het rustelozebenensyndroom van Alberta Kidney Care die worden gebruikt door het Northern Alberta Renal Program. Aangezien de werking van dopamine-agonisten over het algemeen 90 tot 120 minuten na inname begint, zullen de deelnemers aan het onderzoek worden geïnstrueerd om ropinirol twee uur voor het slapen gaan in te nemen voordat de symptomen beginnen. Ropinirol kan met of zonder voedsel worden ingenomen. De dosis ropinirol kan elke zeven dagen naar boven worden getitreerd in stappen van 0,25 mg, afhankelijk van de tolerantie van de patiënt, totdat de symptomen zijn verlicht of een maximale dosis van 2,0 mg/dag is bereikt. Over het algemeen is de effectieve dosis voor ropinirol typisch 2,0 mg of minder en doseringen hoger dan 2,0 mg zijn niet onderzocht bij de hemodialysepopulatie.

Alle patiënten die met gabapentine worden behandeld, zullen beginnen met een enkele dosis van 100 mg eenmaal daags via de mond, twee uur voor het naar bed gaan, volgens de klinische richtlijnen van het rustelozebenensyndroom van Alberta Kidney Care. Gabapentine kan met of zonder voedsel worden ingenomen. De dosis kan om de zeven dagen worden verhoogd in stappen van 100 mg, afhankelijk van de tolerantie van de patiënt, totdat de symptomen zijn verlicht of totdat een maximale studiedosis is bereikt. Volgens de doseringsaanbevelingen van de monografie van het gabapentineproduct en de huidige klinische RLS-richtlijnen zal de maximale studiedosis gabapentine 300 mg/dag zijn.

Ter vergelijking zal een placebogroep worden gebruikt.

Plan voor gegevensanalyse

De primaire analyse test veranderingen in de IRLS-scores van de proefpersoon tussen baseline en follow-up aan het einde van de studie (zes maanden). Er zullen drie afzonderlijke analyses worden uitgevoerd om de superioriteit (gabapentine vs. placebo en ropinirol vs. placebo) of gelijkwaardigheid (gabapentine vs. ropinirol) te testen. Voor elke superioriteitsstudie zal een t-toets op het verschil van gemiddelden worden gebruikt; op het verschil in gemiddelde procentuele verandering voor het equivalentieonderzoek (met een vaste equivalentiegrens van 10%). Voor elke behandeling wordt een afname van 50% in IRLS-scores ten opzichte van de uitgangswaarde als klinisch relevant beschouwd, hoewel een afname van 30% wordt geïnterpreteerd als een kleine verbetering. Een intent-to-treat (ITT)-benadering zal worden gebruikt in de primaire analyse, hoewel er ook een per-protocol (PP)-analyse zal worden uitgevoerd voor robuustheid.

Secundaire analyses testen de gemiddelde verandering in de EQ-5D-5L-kwaliteitsscores van de proefpersoon en de MOS-SS-slaapkwaliteitsschalen. Analyses van de verschillen tussen gemiddelde veranderingen in scores zullen die in de primaire analyse weerspiegelen. Er zullen ook analyses worden uitgevoerd om de ESAS-r: Renal RLS en slaapkwaliteitsmetingen te valideren. Criteriumvaliditeit gemeten door Pearson-correlatiecoëfficiënt en multivariate regressieanalyses zullen worden beoordeeld met behulp van veranderingen in IRLS-scores om de RLS-component te valideren, en veranderingen in MOS-SS-scores om de slaapkwaliteitscomponent te valideren.