Wirksamkeit von Ropinirol und Gabapentin zur Behandlung von RLS bei Patienten mit HD-Erhaltungstherapie

Zweck

Das Restless-Legs-Syndrom (RLS), auch als Willis-Eskbom-Krankheit bekannt, ist eine neurologische Erkrankung, die gekennzeichnet ist durch 1) einen Drang, die Beine zu bewegen, 2) unangenehme Empfindungen in den Beinen, 3) Symptome, die abends oder nachts oft schlimmer sind Ruhe und 4) kann vorübergehend durch körperliche Aktivität gelindert werden. Während die genauen pathogenen Mechanismen, die für das urämische RLS verantwortlich sind, unbekannt bleiben, gibt es Hinweise, die eine Beteiligung von dopaminerger Dysfunktion und reduzierten Eisenspeichern unterstützen.

RLS wird in primäre/idiopathische und sekundäre Formen unterteilt. Sekundäres RLS ist normalerweise mit zugrunde liegenden Erkrankungen wie einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESKD) verbunden. Die Gesamtprävalenz von RLS in der Allgemeinbevölkerung wird auf etwa 10 % geschätzt. Allerdings ist die Prävalenz von RLS in der ESKD-Population deutlich höher. Eine systematische Übersichtsarbeit errechnete eine gewichtete mittlere RLS-Prävalenz von 30 % (Bereich: 8–52 %) bei ESKD. Studien haben gezeigt, dass RLS erhebliche negative Auswirkungen sowohl auf die körperliche als auch auf die psychische Dimension der Lebensqualität (QOL) hat, wie z. B. Depressionen, Angstzustände, Schmerzen, Müdigkeit und Schlafstörungen.

Während nicht-pharmakologische Maßnahmen für alle Patienten in Betracht gezogen werden sollten, ist eine pharmakologische Behandlung des RLS indiziert, wenn die Symptome zu erheblicher Schlaflosigkeit oder eingeschränkter Lebensqualität führen. Obwohl nur zwei Medikamente von Health Canada zugelassen wurden, gibt es eine lange Liste von Medikamenten, die zur Behandlung von RLS-Symptomen verwendet wurden. Gabapentin und Dopaminagonisten sind normalerweise die erste Wahl bei der Behandlung von RSL. Obwohl in Kanada vermarktet, wurden Gabapentin und Ropinirol von Health Canada nicht für die Behandlung des mittelschweren bis schweren Restless-Legs-Syndroms zugelassen.

Leider kann die verlängerte Behandlung von RLS mit dopaminergen Arzneimitteln, wie dem zugelassenen Pramipexol, zu einem Phänomen namens Augmentation führen, bei dem die Patienten eine Zunahme der Symptomschwere, ein früheres Einsetzen der Symptome während der Nacht, das Auftreten von Tagessymptomen und mehr erfahren /oder die Ausbreitung von Symptomen auf andere Körperteile. Obwohl Ropinirol ein Dopaminagonist ist, scheint es ein geringeres Risiko einer Erhöhung und Verträglichkeit zu haben als andere dopaminerge Arzneimittel wie Levodopa.

Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit der Off-Label-Anwendung von Ropinirol und Gabapentin zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms bei Patienten unter Erhaltungs-Hämodialyse zu bewerten.

Hypothese

Testüberlegenheit: Die durchschnittliche Schweregradänderung der RLS-Symptome in der Ropinirol-Gruppe ist größer als bei Placebo.

Testüberlegenheit: Die durchschnittliche Schweregradänderung der RLS-Symptome in der Gabapentin-Gruppe war größer als bei Placebo.

Testäquivalenz: Die mittlere Änderung der Schwere der RLS-Symptome in der Ropinirol-Gruppe liegt innerhalb von 10 % der Gabapentin-Gruppe.

Rechtfertigung

Obwohl diese Medikamente als pharmakologische Erstbehandlung für Patienten mit ESKD gelten, liefern nur wenige veröffentlichte Studien Behandlungsdaten für diese Patienten. Die Behandlungsempfehlungen für diese Population leiten sich weitgehend aus der Extrapolation von Daten ab, die in der Allgemeinbevölkerung gewonnen wurden, auch wenn die Pathophysiologie für RLS bei ESKD (als „urämisches RLS“ bezeichnet) unterschiedlich sein kann.

Das Restless-Legs-Syndrom ist eine chronische Erkrankung mit schwankendem Schweregrad. Die Mehrheit der verfügbaren veröffentlichten Studien in der Hämodialyse-Population waren von kurzer Dauer und kleiner Stichprobengröße. Ein sechsmonatiger Interventionszeitraum wird verwendet, um die langfristige Wirksamkeit von Ropinirol und Gabapentin zur Behandlung von RLS-Symptomen in der Hämodialysepopulation zu bewerten.

Hauptziele

Bewerten Sie die Wirksamkeit von Ropinirol und Gabapentin auf die Schwere der RLS-Symptome in der Hämodialyse-Population anhand der Bewertungsskala der International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLS).

Sekundäre Ziele:

Bewerten Sie die Auswirkungen von Ropinirol und Gabapentin auf die Lebensqualität mit dem EQ-5D-5L, einem zweiteiligen standardisierten Gesundheitszustandsinstrument.

Bewerten Sie die Auswirkungen von Ropinirol und Gabapentin auf die Schlafqualität mit der Medical Outcomes Study Sleep Scale.

Bewerten Sie die Auswirkungen von Ropinirol und Gabapentin auf die Symptomlast mit dem Edmonton Symptom Assessment System Revised Renal.

Validieren Sie die Hinzufügung von RLS und Elementen zu Schlafstörungen im Edmonton Symptom Assessment System Revised: Renal (ESAS-r: Renal).

Forschungsmethode/-verfahren

Screening/Rekrutierung

Ein Nephrologe, Clinical Nurse Educator (CNE) und/oder ein von der NARP benannter Patient wird anhand minimaler Daten aus dem Nephrology Information System (NIS) feststellen, ob Patienten die Studienkriterien erfüllen. NIS ist eine elektronische Datenbank, die von NARP verwendet wird, um den Gesundheitszustand aller Patienten im Programm aufzuzeichnen. Nephrologen und CNEs im Northern Alberta Renal Program haben im Rahmen der routinemäßigen klinischen Versorgung Zugriff auf die Patienteninformationen in NIS.

Der erste Kontakt mit einem potenziell geeigneten Teilnehmer wird von einem AHS NARP-Mitarbeiter hergestellt, der bereits in die klinische Versorgung des Patienten involviert ist, der dann die Bereitschaft der Person ermittelt, vom Forschungsstudienpersonal bezüglich der Teilnahme angesprochen zu werden, und ihre schriftliche Zustimmung zu ihrer Freigabe einholt Kontaktinformationen zum Forscher. Die Einverständniserklärungen werden an den Forscher weitergegeben.

Wenn der potenzielle Teilnehmer einverstanden ist, wird sich ein geschulter Studienkoordinator an den geeigneten Patienten wenden, um die Studie vorzustellen. Die formelle Einwilligung eines Teilnehmers unter Verwendung eines vom HREB genehmigten Einwilligungsformulars wird eingeholt, bevor dieser Teilnehmer an einer Studienintervention teilnehmen wird.

Potenzielle Teilnehmer werden (mündlich und schriftlich) darauf hingewiesen, dass eine Teilnahme nicht erforderlich ist und eine Ablehnung ihre Gesundheitsversorgung oder Beziehung zum Personal der Dialysestation nicht beeinträchtigt. Außerdem werden die Teilnehmer darauf hingewiesen, dass sie die Studie jederzeit verlassen können und keinen Grund für den Rücktritt angeben müssen.

Die Initialen potenzieller Teilnehmer werden verwendet, um die Teilnehmer während der Rekrutierung zu verfolgen, um nicht mehrmals auf denselben Patienten zuzugehen. Rekrutierungsinformationen, wie Gründe für die Ablehnung und Datum der Kontaktaufnahme, werden im Screening- und Rekrutierungsprotokoll aufgezeichnet.

Sobald geeignete Teilnehmer rekrutiert sind, wird eine Basisbewertung durchgeführt und der Teilnehmer wird den Studiengruppen randomisiert zugeteilt. Der Teilnehmer wird angewiesen, am selben Abend vor dem Schlafengehen mit der Einnahme des Studienmedikaments zu beginnen. Ein Follow-up wird wöchentlich für zwei Monate nach dem Baseline-Datum durchgeführt. Weitere Nachuntersuchungen erfolgen nach vier und sechs Monaten.

Insgesamt 63 Probanden werden eingeschrieben und in 3 Gruppen randomisiert: 23 Teilnehmer erhalten Gabapentin, 23 Teilnehmer erhalten Ropinirol, 17 Teilnehmer erhalten ein Placebo.

Studiendesign:

Eine sechsmonatige, randomisierte, einfach verblindete, placebokontrollierte, parallele, multizentrische klinische Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Ropinirol und Gabapentin zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms bei Patienten unter Erhaltungs-Hämodialyse.

Intervention:

Sobald geeignete Teilnehmer rekrutiert sind, wird eine Basisbewertung durchgeführt und der Teilnehmer wird den Studiengruppen randomisiert zugeteilt. Der Teilnehmer wird angewiesen, am selben Abend vor dem Schlafengehen mit der Einnahme des Studienmedikaments zu beginnen. Eine Nachsorge wird wöchentlich für zwei Monate nach dem Baseline-Datum durchgeführt, um eine Überwachung und angemessene Dosistitration zu ermöglichen. Weitere Nachuntersuchungen erfolgen nach vier und sechs Monaten.

Alle mit Ropinirol behandelten Patienten werden mit einer Einzeldosis von 0,25 mg einmal täglich oral vor dem Schlafengehen gemäß den vom Northern Alberta Renal Program verwendeten klinischen Leitlinien für das Restless-Legs-Syndrom von Alberta Kidney Care begonnen. Da die Wirkung von Dopaminagonisten im Allgemeinen 90 bis 120 Minuten nach der Einnahme einsetzt, werden die Studienteilnehmer angewiesen, das Ropinirol zwei Stunden vor dem Schlafengehen vor dem Einsetzen der Symptome einzunehmen. Ropinirol kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Ropinirol-Dosis kann je nach Verträglichkeit des Patienten alle sieben Tage in Schritten von 0,25 mg erhöht werden, bis eine Linderung der Symptome erreicht ist oder eine Höchstdosis von 2,0 mg/Tag erreicht ist. Im Allgemeinen beträgt die wirksame Dosis für Ropinirol typischerweise 2,0 mg oder weniger, und Dosierungen über 2,0 mg wurden bei Hämodialysepatienten nicht untersucht.

Alle Patienten, die mit Gabapentin behandelt werden, beginnen mit einer Einzeldosis von 100 mg einmal täglich oral zwei Stunden vor dem Schlafengehen gemäß den klinischen Leitlinien für das Restless-Legs-Syndrom von Alberta Kidney Care. Gabapentin kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Dosis kann je nach Verträglichkeit des Patienten alle sieben Tage in 100-mg-Schritten erhöht werden, bis eine Linderung der Symptome erreicht ist oder bis eine maximale Studiendosis erreicht ist. Gemäß den Dosierungsempfehlungen der Gabapentin-Produktmonographie und den aktuellen klinischen RLS-Richtlinien beträgt die maximale Dosis von Gabapentin in der Studie 300 mg/Tag.

Zum Vergleich wird eine Placebogruppe herangezogen.

Planen Sie die Datenanalyse

Die primäre Analyse testet Änderungen in den IRLS-Ergebnissen des Probanden zwischen dem Ausgangswert und der Nachsorge am Ende der Studie (sechs Monate). Es werden drei getrennte Analysen durchgeführt, um entweder die Überlegenheit (Gabapentin vs. Placebo und Ropinirol vs. Placebo) oder die Äquivalenz (Gabapentin vs. Ropinirol) zu testen. Für jede Überlegenheitsstudie wird ein t-Test zur Differenz der Mittelwerte verwendet; auf der Differenz der mittleren prozentualen Veränderung für die Äquivalenzstudie (mit einer festgelegten Äquivalenzgrenze von 10 %). Für jede Behandlung wird eine 50-prozentige Abnahme der IRLS-Scores gegenüber dem Ausgangswert als klinisch relevant erachtet, obwohl eine 30-prozentige Abnahme als geringfügige Verbesserung interpretiert wird. In der Primäranalyse wird ein Intent-to-Treat (ITT)-Ansatz verwendet, obwohl zur Robustheit auch eine Per-Protocol (PP)-Analyse durchgeführt wird.

Sekundäre Analysen werden die mittlere Veränderung der EQ-5D-5L-Lebensqualitäts-Scores und der MOS-SS-Schlafqualitätsskalen des Probanden testen. Die Analysen zu den Unterschieden zwischen den mittleren Änderungen der Punktzahlen spiegeln die in der Primäranalyse wider. Analysen zur Validierung des ESAS-r: Renal RLS und Maßnahmen zur Schlafqualität werden ebenfalls durchgeführt. Die anhand des Pearson-Korrelationskoeffizienten gemessene Kriteriumsvalidität und multivariate Regressionsanalysen werden anhand von Änderungen der IRLS-Werte zur Validierung der RLS-Komponente und von Änderungen der MOS-SS-Werte zur Validierung der Schlafqualitätskomponente bewertet.